杨柳教授：真实世界研究再添力证，呋喹替尼用于晚期肠癌后线治疗带来生存获益

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转自：医学界

作为我国自主研发的小分子抗血管生成类靶向药物，呋喹替尼凭借关键临床研究FRESCO的成功，于2018年正式获批用于晚期结直肠癌（CRC）患者的治疗，在我国临床实践中的应用迄今已接近5年，积累了大量治疗晚期CRC患者的疗效和安全性数据，呋喹替尼的良好临床价值在真实世界应用中也得以验证。

近期，浙江省人民医院杨柳教授团队开展的一项真实世界回顾性研究，评估了呋喹替尼与瑞戈非尼单药、序贯治疗或联合PD-1抑制剂用于转移性结直肠癌（mCRC）患者后线治疗时的疗效[1]。“医学界”借此契机，特别邀请杨柳教授对该项研究数据进行深入解读，并探讨呋喹替尼当前在晚期CRC治疗中的作用。

mCRC仍有未被满足的治疗需求，

临床期待更多有效药物

受社会经济发展、生活方式改变等因素的影响，我国CRC发病率仍处于逐年上升的状态[2]，CRC已成为我国主要的消化系统癌症之一。杨柳教授指出，虽然随着内镜检查的普及，我国CRC的早期发现、早期诊治状况正不断改善，但仍有许多患者在晚期才被确诊。当前晚期CRC的一线、二线治疗仍以化疗为基础，并根据患者基因检测和分子病理结果，如RAS、BRAF等关键基因变异的情况，联合相应靶向治疗药物。

“晚期CRC三线治疗也有多种可选择的药物，如TKI药物呋喹替尼、瑞戈非尼及口服化疗药物TAS-102等，后线治疗使得患者生存期显著延长，可以说三线治疗也已经‘不够’了，很多患者实际能接受四线、五线乃至更多次的后续治疗。”杨柳教授表示。

不过杨柳教授也指出，CRC的创新药物相比肺癌、乳腺癌等瘤种仍然偏少，为做好晚期CRC患者的全程管理，临床工作者仍需更多有效的治疗药物，在后线治疗中也应进一步探索药物用法，以延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。目前，呋喹替尼和瑞戈非尼作为我国获批用于mCRC三线治疗的两种TKI药物，在我国已经广泛可及。但在真实世界中首选哪种TKI药物，进行三线及以上治疗的排兵布阵仍是有待解决的问题。

真实世界中的ORR和DCR数据，

提示呋喹替尼的治疗价值

杨柳教授团队牵头开展的本次真实世界回顾性研究，共纳入浙江省人民医院2018-2021年间收治且经二线标准化疗后发生病情进展或不耐受标准化疗的mCRC患者，在三线及三线以上治疗阶段，使用呋喹替尼或瑞戈非尼治疗≥1个周期。研究主要终点为两组患者的中位OS、PFS及不良事件（AEs）情况，次要终点为两种药物的序贯使用合理顺序，以及呋喹替尼、瑞戈非尼治疗的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR），另外评估了两种药物与PD-1抑制剂联合使用的疗效。

本次共有105例mCRC患者被纳入分析，其中55例使用呋喹替尼、50例使用瑞戈非尼，基线特征整体如表1所示，可见两组患者各项基线特征均无显著差异，呋喹替尼和瑞戈非尼组分别有32和27例患者联合使用PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等）治疗。

表1.患者基线特征情况

在可进行疗效评价的97例患者中，呋喹替尼组患者的ORR为6.1%、DCR为65.3%，而瑞戈非尼组的ORR和DCR分别为2.0%、54.2%，呋喹替尼组ORR和DCR相较于瑞戈非尼组均较高，但无统计学显著性差异（详见表2）；根据患者治疗情况进行的亚组分析显示，无论是单药治疗还是联合PD-1抑制剂用药，呋喹替尼组患者的ORR/DCR均高于瑞戈非尼组。

表2.呋喹替尼/瑞戈非尼组患者临床疗效分析情况

对患者生存数据的分析显示，呋喹替尼组和瑞戈非尼组患者中位PFS和OS并无显著差异（见图1）；但亚组分析显示（详见图1）：

呋喹替尼+PD-1抑制剂治疗组中位PFS达5.9个月，高于瑞戈非尼+PD-1抑制剂组的3.8个月（p=0.018）；呋喹替尼+PD-1抑制剂组中位OS达17.5个月，高于瑞戈非尼+PD-1抑制剂组的14.8个月（p=0.044），差异均具有统计学意义。

呋喹替尼+PD-1抑制剂治疗组中位PFS在统计学意义上也显著优于呋喹替尼单药治疗（5.9个月vs 3.0个月，p=0.009）；呋喹替尼+PD-1抑制剂治疗组中位OS也较呋喹替尼单药组显著延长6.2个月（17.5个月vs 11.3个月，p=0.008）。

图1.呋喹替尼+PD-1抑制剂治疗患者与瑞戈非尼+PD-1抑制剂治疗患者（C/D），以及与呋喹替尼单药治疗患者（E/F）的PFS、OS对比情况

在序贯治疗顺序方面，有11例瑞戈非尼治疗患者发生病情进展后改用呋喹替尼，8例（72.7%）可达到疾病稳定（SD），而8例呋喹替尼治疗发生病情进展后改用瑞戈非尼的患者，有3例（37.5%）可达到SD，虽然病情控制比例并无显著统计学意义差异（p=0.181），但先用瑞戈非尼治疗、后改用呋喹替尼的患者，中位OS显著更长（15.0个月 vs. 8.3个月，p=0.019，见图2）。这可能与呋喹替尼精准作用于VEGFR1、2、3的分子结构有关，决定了它的抗肿瘤活性和作用深度，有望能够解除瑞戈非尼等抗血管生成TKI的耐药。

两组患者的AEs发生情况如表3所示，可见在全部AEs发生率、≥3级AEs发生率及治疗相关减量或停药的发生率方面，呋喹替尼与瑞戈非尼组基本相似；其中，瑞戈非尼组手足综合征的发生率显著更高，而呋喹替尼组更易发生≥3级高血压。

表3.呋喹替尼/瑞戈非尼组AEs发生情况

谈到本次真实世界研究的结果时，杨柳教授指出，该研究结论因受到单中心、回顾性分析和样本量的限制，无法代表整体人群数据，未来仍需更大规模的多中心、前瞻性研究进行验证。但该项研究也体现了呋喹替尼在mCRC后线治疗中的作用，且呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗较瑞戈非尼联合PD-1抑制剂和呋喹替尼单药治疗均展现出更好的疗效。

探索mCRC后线治疗模式，

期待呋喹替尼+免疫组合未来表现

近年来有多项临床研究探索了mCRC后线治疗中，免疫治疗+抗血管生成类靶向药联合治疗的效果，如日本REGONIVO研究显示，瑞戈非尼+纳武利尤单抗方案用于微卫星稳定（MSS）型mCRC患者的ORR可达33%，但后续治疗北美患者的ORR仅为7%[3]，对此杨柳教授认为，这可能与不同PD-1/L1抑制剂和TKI类药物的细节差异有关，因此不同临床研究的成果不能简单复制，每一种免疫+抗血管生成联合方案的疗效都需经过临床研究评估。

近期由同济大学附属东方医院李进教授牵头，开展的一项临床Ib/II期研究结果已正式见刊《欧洲癌症杂志》，显示呋喹替尼+PD-1抑制剂信迪利单抗方案对MSS型mCRC治疗有良好的初步疗效和安全性，研究结果提示呋喹替尼5mg间歇给药组ORR达到20%，DCR达到100%，中位PFS和OS分别为6.9和20个月[4]。杨柳教授表示：“mCRC后线治疗阶段决策有时是仁者见仁、智者见智，但临床工作者仍应优先选择已有循证医学证据的药物，该研究就为使用呋喹替尼+信迪利单抗方案提供了依据。”

杨柳教授还对CRC免疫治疗的未来探索提出了自己的看法与建议：“目前基于微卫星不稳定性（MSI）检测，占肠癌总数5%的MSI-H人群可以从免疫治疗中显著获益，但MSS患者也并非完全无法获益，只是目前还缺少指导免疫治疗的标志物；此外，虽然CRC整体上不是一种免疫原性较强的肿瘤，但围术期免疫治疗+化疗有可能获得较好的疗效，已经有一些初步研究采用新辅助免疫+化疗，取得了一定的病理完全缓解（pCR）率；未来在这些方面深入挖掘，探索作用机制、标志物和新型药物的使用，将会进一步改善CRC患者的生存获益。”

参考文献：

[1]Deng Y Y, Zhang X Y, Zhu P F, et al. Comparison of the efficacy and safety of fruquintinib and regorafenib in the treatment of metastatic colorectal cancer: A real-world study[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13: 1097911.

[2]Yang Y, Han Z, Li X, et al. Epidemiology and risk factors of colorectal cancer in China[J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2020, 32(6): 729-741.

[3]Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric or colorectal cancer: an open-label, dose-escalation, and dose-expansion phase Ib trial (REGONIVO, EPOC1603)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(18): 2053-2061.

[4]Guo Y, Zhang W, Ying J, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases[J]. European Journal of Cancer, 2023, 181: 26-37.

专家简历

杨柳 教授

浙江省人民医院肿瘤内科

肿瘤内科主任，主任医师，教授

中国抗癌协会青年科学家奖

浙江省“万人计划”科技创新领军人才

浙江省卫生创新人才

中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委

中华医学会肿瘤学分会肿瘤早诊早治学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界专业委员会

中国抗癌协会肿瘤微生态专业委员会

中国抗癌协会肿瘤微环境专委会青年委员会副主任委员

浙江省生命健康联合体青委会副主任委员

浙江省医学会精准医学专业委员会常委

浙江省医师协会肿瘤医师分会常委

浙江省抗癌协会肿瘤病因专业委员会常委

浙江省遗传学会理事

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

主持国家级课题5项、省部级课题5项，以第一或通讯作者发表SCI收录论文40余篇，授权国家发明专利5项，获浙江省科学技术进步奖二等奖3项、浙江省医药卫生科技奖一等奖1项

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