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| 如何充分利用动物实验信息，以提高探索性临床试验的效率，一直是药物开发人员关心的重大课题。目前主要有三大应用场景：首次人体试验，最大起始推荐剂量（MRSD）；II期剂量探索试验有效剂量范围的初步估算；通过给与人化剂量观测动物模型的有效性和安全性。前两种需要从动物剂量换算至人体剂量，后一种需要从人体剂量推算动物剂量。本文详细综述了几种动物和人剂量转换的几种方法，可以为业内人员提供有益的指导和帮助。 临床中人体起始剂量及其在物种间的转换是一个复杂的过程。在许多情况下，无法获得针对特定物种的初始药物剂量。种属之间的类推可用于从适当的动物数据预测人血浆药物浓度曲线和药代动力学参数。然而，通常的剂量转换假设仅基于体重是不合适的，因为生物化学功能系统在物种之间是不同的，并最终改变PK参数。从动物到人的剂量外推需要考虑体表面积、药理、生理和解剖因素、PK参数、代谢功能、受体和寿命，以确保临床试验的安全性。在众多因素中，体重和体表面积可用于剂量换算。 异速放大法（Allometric scaling）是一种经验方法，该方法依据临床前各种属的体内数据采用整体异速放大的方法来推测人体剂量。其中剂量的相互关系取决于剂量对身体表面积的标准化产生等效的生物效应的假设。异速放大法因其相对简单而得到了最广泛的应用；然而，由于它的经验性质，人们在使用它时应该谨慎。异速放大方法假设存在特定的特征，这些特征在物种之间是独一无二的，并考虑动物的PKs可能的差异。 1 FIRST-IN-HUMAN剂量 对于任何在临床前研究中成功表现出良好效果的治疗分子，在初始临床试验中选择首次人用（FIH）剂量都是临床药物开发的重要任务。重要的是要有一个理想和安全的人体起始剂量，因为高剂量可能导致严重的毒性，而低剂量可能会延长剂量上升过程，延迟临床结果，并增加在FIH临床试验中暴露于无效剂量的患者数量。 有许多方法可以确定FIH剂量，包括DOSE-BY-FACTOR（基于未观察到的不良反应水平[NOAELs]）、药代动力学指导方法、最小预期生物效应水平（MABEL）、PK-PD模型、类似药物方法和微给药。欧洲药品管理局（EMA）建议，如果不同的方法对人体的安全剂量给出了不同的预计，那么应该考虑使用最低值作为FIH研究的起点。下文将重点阐述剂量因子法（DOSE-BY-FACTOR）。 DOSE-BY-FACTOR 图1 人体研究中预估起始剂量的示意图表示 剂量因子法（DOSE-BY-FACTOR）是一种常用的经验方法，从精心设计的动物毒理学研究的剂量-反应曲线关注药物的NOAEL。在这种方法中，剂量的选择是基于最小的毒性风险，而不是最小的人体药理活性。这种经验方法对作用于已确定靶点的新分子和/或具有相对成熟的药理学的新分子很有效。FDA 指南推荐剂量因子方法，其中使用异速生长因子调整的任何新药或生物疗法的 NOAEL（在动物中评估）用于估计健康人类受试者临床研究的最大推荐起始剂量（MRSD）。 这种方法考虑了每个物种体表面积的大小，这与它们的新陈代谢有关。此外，假设对体表面积进行归一化处理时，物种之间存在1:1的关系，从而确定MRSD。其他考虑的信息包括相关的临床前数据、药理活性剂量（PADs）、毒理学特征和 PKs 。一般来说，MRSD是根据临床前毒理学研究估计的，并进一步应用安全系数。用于预估人体研究中MRSD的五个步骤如图1所示。步骤包括确定动物物种的NOAEL，将NOAEL转化为人当量剂量（HED），选择物种，应用安全系数，最后考虑药理活性剂量（PADs）。 1 确定NOAEL NOAEL是不会引起显著不良反应的最高剂量水平，是从典型动物毒性研究的剂量-反应曲线中得出的安全剂量水平。应在至少三种动物中确定NOAEL值，其中一种应是非啮齿类动物。 2 将NOAEL转换为人体当量剂量（HED） 对体表面积的修正可能是有利的，因为它增加了安全值，并导致更保守的起始剂量。因此，在这一步中，NOAEL剂量转换为以体表面积为基础，使用表1所述的不同动物种属的适当比例因子进行HED换算。换算的概念是体表面积取决于动物体重（W），并随W0.67而变化，因此使用的换算系数为W0.67(Shin & Seol, 2010)。 动物种类的表面积（A）一般取A = KW0.67，其中K为常数，W为动物体重(g)。“K”值随物种的不同而改变，如小鼠(9)，大鼠(9.6)，豚鼠(9)，兔子(10)，犬(11)，猫(8.7)，猴子(11.8)。因此，体重为150克的大鼠，其表面积可计算为A = 9.6×1500.67= 275 cm2或0.0275m2。下面将详细介绍用不同方法测定HED。 表1 基于动物和人类的剂量转换 3 种属的选择 在接下来的步骤中，选择最适合估计HED的种属。在无法确定最合适的种属的情况下，使用HED最低的动物种属（被认为是最敏感的种属）来推导潜在的人类暴露参数。选择最优种属的关键因素是药物在不同种属之间的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）和作用方式的差异。然而，人类的ADME可能不同，但基于体外研究比较的代谢数据可能是可用的，可以使用。 因此，还可以根据ADME选择特定的动物种属。并且，以前的研究表明，特定的动物种属更能预测人类对某一类药物的毒性，可以在确定动物种属时加以考虑。然而，对于某些药物，种属的选择需要额外的考虑，因此，具有最低HED的种属不是主要标准。在这种情况下，要考虑相关受体的表达、与毒性相关的生物化学和生理的相似性，以及药物有限的生物跨物种药理反应性等因素。 4 应用安全系数 观察到的HED进一步调整为乘以默认的安全系数，以提供第一剂临床用药的人体受试者足够的安全边际，此默认值可能不适用于所有情况。它可以在特定条件下增加或减少，以提供额外的安全保证，以保护FIH剂量。这一安全因素导致了外推的可变性、人类更大敏感性的不确定性、感知毒性的困难、受体密度或亲和力的变化、不可预测的毒性以及物种间ADME的差异。 当非临床安全数据审查中提及以下任何问题时，安全系数通常会增加（>10），这些问题包括陡峭的剂量-反应曲线、严重的毒性、可变的生物利用度、不可监测的毒性、无先兆体征的毒性、不可逆的毒性、无法解释的死亡率、剂量或血浆药物水平诱导作用的大变动性、非线性的PKs、剂量-反应数据不充分、新的治疗靶点、或者解释能力有限的动物模型。 反之，安全系数可以降低（ |
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