GOCM专栏丨子宫内膜癌前哨淋巴结定位评估的最新进展

背景

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤。病理上对淋巴结转移的确认对于风险分层和辅助治疗的决定至关重要。因此，全面系统的淋巴结切除术作为手术分期的一项重要指标在临床上广泛应用，但却会导致各种并发症。与此同时，随着前哨淋巴结定位活检的概念出现，现已被接受作为早期子宫内膜癌常规系统淋巴结切除术的替代方法。来自韩国首尔国立大学医学学院妇产科的Kim SI和Kim JW教授近日在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine发表了一篇综述Update of sentinel lymph node mapping assessment in endometrial cancer，总结了前哨淋巴结定位策略在子宫内膜癌中的研究进展。

背景

子宫内膜癌（EC）是一个世界性的问题，每年全球大约有41.7万例新发病例。近年来EC的发病率和死亡率都在逐年上升，在美国，预计到2023年EC将成为女性第四大最常见的癌症和癌症死亡的第六大最常见原因。亚洲国家和地区的EC发病率也迅速上升，这与超重和缺乏体育活动等危险因素的患病率的增加有关。在韩国，EC现在是最常见的妇科恶性肿瘤。淋巴结转移（LNM）也是其最重要的预后因素之一。

病理证实LNM状态有助于进行精确的风险分层，从而决定适合的辅助治疗。因此，常规分期手术需进行系统淋巴结切除术以确定淋巴结的状态。然而，系统性淋巴结切除术会使手术时间延长，并导致各种并发症，如淋巴渗出、淋巴囊肿、淋巴水肿、神经血管损伤和伤口感染。这些并发症显著影响患者的生活质量。例如，在盆腔淋巴切除后常见下肢淋巴水肿。它是慢性的，通常不可逆的，这会显著限制患者的日常活动，并对患者的心理和社会健康产生影响。据报道在接受子宫切除术加淋巴结切除术的患者中，下肢淋巴水肿的发生率高达52.3%。在妇科癌症生存计划中，下肢淋巴水肿的管理是一个重要话题。

因此，在NCCN和ESMO指南中，已建议在早期EC患者中用前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）定位活检替代系统的淋巴结切除术。SLN是肿瘤部位淋巴引流的第一站淋巴结，因此SLN具有最高的转移风险，如果在第一站发现肿瘤细胞，那么其余部分就有转移的可能性。SLN定位活检术可以减少非必要的淋巴结切除术。

淋巴结评估的重要性

国际妇产科联合会（FIGO）分期系统将没有侵犯膀胱、肠粘膜和没有远处转移，但盆腔LNs阳性的患者分为IIIC1期，有主动脉旁LNs阳性伴或不伴盆腔LNs阳性的患者分为IIIC2期。即使在病变明显局限于子宫内或临床I期患者中，也有相当数量的患者有盆腔和/或主动脉旁LNM。因此，手术评估盆腔和主动脉旁LNs对于精确分期至关重要。

根据GOG 33研究，评估了621例临床I期并接受了选择性盆腔和主动脉旁淋巴结切除术的EC患者的病理特征，其中70例（11.3%）盆腔和/或主动脉旁LNM，22例（3.5%）盆腔和主动脉旁LNs，36例（5.8%）仅转移到盆腔LNs，12例（1.9%）仅转移到主动脉旁LNs。在多因素分析中，肿瘤组织学分级、子宫肌层浸润深度和腹腔内转移被确定为盆腔LNM的独立预后因素。利用这三个因素，生成了低（n=44）、中（n=426）和高风险（n=151）组。然后三组分别在0%、3~6%和18~61%的患者中发现了盆腔LNM。

有很多研究调查了系统性淋巴结切除术对EC生存结果的影响。其中有两项RCTs为不支持系统性淋巴结切除术提供了证据。一项来自于意大利的RCT纳入了514例临床I期EC患者，并将他们随机分配到盆腔淋巴结切除术组（n=264）或无淋巴结切除术组（n=250）。虽然盆腔淋巴结切除术提高了手术分期，但它并没有改善总生存期（OS；HR：1.20；95%CI：0.70~2.07；P=0.50）和无病生存期（DFS；HR：1.10；95%CI：0.70~1.71；P=0.68）。

另外一项来自欧洲的大型RCT（ASTEC）纳入了1048例临床I期患者，随机分配到盆腔淋巴结切除组（n=704）或无盆腔淋巴结切除组（n=704）。结果显示盆腔淋巴结切除术组无OS（HR：1.04；95%CI：0.74~1.45；P=0.83)或DFS（HR：1.25；95%CI：0.93~1.45；P=0.83)获益，但LLL发生率显著增加。因此，研究人员建议不要对早期EC进行常规的盆腔淋巴结切除术。虽然这两项随机对照试验显示系统性盆腔淋巴结切除术没有生存获益，但仍存在争议。除了选择偏倚问题外，ASTEC试验中所有中高危患者再次按照是否联合外照射放疗进行了随机分组。因此，本试验辅助治疗的分配掩盖了淋巴结切除术的价值。此外，主动脉旁淋巴结切除术未得到评估。

目前正在进行的AGO-OP6/ECLAT（NCT03438474）旨在评估系统性盆腔+主动脉旁淋巴结切除术对具有一个或多个危险因素的临床I-II期EC患者生存结局的影响（危险因素包括子宫层浸润≥50%、宫颈间质浸润、G3Ⅰ型或Ⅱ型EC）。患者被随机分配到盆腔+主动脉旁淋巴结切除术组或无淋巴结切除术组，比例为1：1。在淋巴结切除术组中，可先进行SLN定位活检。所有患者均推荐阴道近距离放疗和紫杉醇+卡铂化疗。总共将纳入640名患者。主要终点为OS，次要终点包括DFS、围手术期并发症和患者生活质量。如果盆腔和主动脉旁淋巴结切除术可显著改善I-II期高危EC患者的OS，且并发症是可接受的，则建议对这一人群进行系统淋巴结切除术。否则，应该重新考虑系统淋巴结切除术的必要性。

SEPAL研究回顾了671例EC患者，其中接受了系统性盆腔+主动脉旁淋巴结切除术346例，仅接受盆腔淋巴结切除术325例。对有中、高复发风险的患者给予辅助放疗或化疗。总体而言，盆腔+主动脉旁淋巴结切除术组的OS明显优于盆腔淋巴结切除术组（HR，0.53；95%CI：0.38~0.76；P=0.0005）。在中、高危患者亚组中观察到一致的结果，但在低危患者中两组OS相似。在多变量分析中，与盆腔淋巴结切除术相比，盆腔和主动脉旁淋巴结切除术降低了中高危患者的死亡风险。这些发现表明，主动脉旁淋巴结切除术可能对中、高复发风险的患者有生存获益。

SLN定位活检

由于系统淋巴结切除术对早期低危EC患者治疗意义不大，SLN定位策略已经出现。也有研究证实了其可行性和安全性。

评估SLN定位活检对ECLNM的诊断效果。在此，使用了以下测量方法：SLN检出率定义为在接受SLN定位的患者中发现至少一个SLN的病例比例。研究人员认为敏感性是决定其是否能够用于决定辅助治疗的关键指标。定位失败说明没有SLN被检测到。真阴性意味着没有LNM的患者的SLN为阴性。假阴性为有LNM的患者SLN阴性。真阳性意味着LNM患者SLN阳性，而假阳性是不能被定义的。

SENTI-ENDO是一项多中心前瞻性队列研究，旨在评估SLN定位活检在预测早期EC患者盆腔淋巴结病理状态方面的检出率和准确性。共有125例临床I-II期EC患者接受宫颈双注射（99Tcm和专利蓝）、盆腔SLN定位活检，随后行盆腔淋巴结切除术。该报告的研究结果已于2011年发表。检出率为88.8%（111/125）。在安全性方面，注射99Tcm-硫胶体无并发症发生，注射专利蓝后无过敏反应。此外，在SLN定位活检过程中没有报告手术并发症，包括中转开放手术等。这项研究成功地证明了SLN定位策略的可行性和安全性；但它仍然存在一些局限性，如患者数量少，行主动脉旁淋巴结切除术少（12%）。

在SENTI-ENDO之后，有两项关键的多中心前瞻性队列研究调查了SLN定位策略在EC中的诊断准确性和安全性。

FIRES研究招募了385名含所有组织学类型、临床I期EC患者。其中，340例患者接受了标准的宫颈注射吲哚菁绿（ICG），并经过近红外光成像进行SLN定位活检，随后进行盆腔淋巴结切除术。196例（57.6%）患者进行了主动脉旁淋巴结切除术。FIRES研究结果发表于2017年，值得注意的是，这是关于EC SLN定位策略的最大的前瞻性研究。敏感性和阴性预测值分别为97.2%和99.6%。所以SLN定位活检在检测LNM方面具有很高的准确性，并且可以安全地替代淋巴结切除术进行EC的分期。同时，研究中SLN活检不能识别2.8%的LNM患者（假阴性率）。

SHREC研究是一项来自瑞典的前瞻性队列研究，旨在评估盆腔SLN定位活检对临床I-II期EC的诊断准确性。然而，与FIRES不同的是，SHREC针对的是至少有以下高危因素的患者：子宫内膜样G3、非子宫内膜样组织学、子宫肌层浸润≥50%，或宫颈间质浸润。患者接受了机器人分期手术，在定位失败的情况下可再次注射ICG。经SLN定位和活检后，所有患者均行盆腔淋巴结切除术，部分患者省略主动脉旁淋巴结切除术。SHREC的研究结果已于2019年公布。敏感性为98%，阴性预测值为99.5%。两名女性（1%）有孤立的主动脉旁转移。没有发生与注射ICG或SLN程序相关的不良事件。这些发现表明，实施SLN定位策略在高危EC中也是可行的。

虽然SLN定位策略在低级别EC中已被接受，但其在高级别EC中的作用尚不清楚。在SENTI-ENDO、FIRES和SHREC研究中，分别只有13%、28%和49%的患者患有高级别EC。与此同时，一项加拿大多中心前瞻性队列研究SENTOR包括了中、高级别EC患者。共纳入156例临床I期EC患者，其中有126例高级别子宫内膜样癌。所有患者均行宫颈注射ICG和SLN定位活检，随后行盆腔淋巴结切除术。高级别肿瘤患者也接受了主动脉旁淋巴结切除术。SENTOR的研究结果发表于2021年。敏感性为96.3%，阴性预测值为99.2%，假阴性率为3.7%（1/27）。因此，SLN定位策略在高级别EC中也是可以接受的。

这些前瞻性队列研究表明，SLN定位策略是系统淋巴结切除术的可行替代方法，对临床I期EC低危和高危患者均具有可接受的诊断准确性。

目前关于SLN定位策略指南

目前的NCCN指南表明当影像学检查无转移或经探查无明显子宫外侵犯时，可考虑SLN定位策略。ESMO指南指出，SLN定位和活检可作为低或中风险EC的淋巴结评估策略，对于中高或高风险I-II期EC，SLN定位和活检也是系统淋巴结切除术的一种可接受的替代方法。

在方法方面，目前的NCCN指南推荐使用宫颈注射法，联合浅表（1~3 mm）和深部（1~2 cm）注射示踪剂。最常用的是放射性核素胶体99-Tcm。常用的染料有1%异硫蓝，1%亚甲蓝，2.5%专利蓝。ICG是一种荧光染料，在近红外光下发出荧光信号从而达到定位的目的。临床应用中，通常用无菌水将ICG稀释至0.5~1.25 mg/ml，然后向宫颈内注射2~4 ml。对于SLN定位失败的病例，可考虑进行宫颈再注射。NCCN指南强调，在定位失败的情况下，无论任何可疑或增大的淋巴结都需要切除。

SLN应进行超分期检测小容量转移[包括孤立肿瘤细胞（≤0.2 mm）和微转移（0.2~2 mm）]。这需要对常规HE染色阴性的淋巴结进行连续切片和免疫组化染色联合病理检查。虽然孤立肿瘤细胞（ITCs）应该在病理检查中被明确报道，但ITCs并不使患者分期增加。然而，在决定辅助治疗时应考虑ITCs。一项对519例EC患者的前瞻性研究，ITCs患者的3年PFS明显优于宏转移（>2 mm）的患者，与LNs阴性患者的生存结果相似。然而，关于出现ICTs的管理仍存在争议。

未解决的问题

首先，SLN定位活检可能不能切除所有转移性LNs。根据FIRES研究，在35例SLN阳性患者中，只有60%患者的病情仅限于SLN；40%的患者还有其他的LNs阳性。到目前为止，盆腔SLN阳性或阴性是否需要进一步的盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结切除术尚未明确。

其次，SLN定位策略可能会遗漏孤立的主动脉旁LNs，特别是一些研究人员可能会对宫颈注射对主动脉旁SLN定位十分担忧。为了解决这个问题，Eoh等人提出了一种两步SLN定位的方法。第一步将ICG注入双侧子宫角区域，首先采集主动脉旁SLN。第二步在子宫颈注射ICG，采集盆腔SLN。有研究回顾性比较了两步法（n=76）与常规宫颈注射法（n=123），发现两步法提高了主动脉旁SLN的检出率。然而，这种方法还需要进行大型前瞻性研究证实。

第三，TCGA报道了EC的分子分型。在ESMO指南和ESGO/ESTRO/ESP指南中，分子分型已被纳入危险分层，并对确定辅助治疗起关键作用。因此，SLN定位活检或系统淋巴结切除术对各亚型EC的影响可能不同。此外，由于MMRd型被认为是子宫内膜样癌中LNM的独立危险因素，所以MMR状态可以添加到SLN定位策略中，从而更准确地预测LNM。

最后，与系统淋巴结切除术相比，SLN定位策略的生存结果尚未通过前瞻性研究确定。只有从回顾性研究中获得的支持性证据。目前，有两项正在进行的RCTs，为证实在早期内膜癌中SLN定位策略相关的生存结果不劣于系统淋巴结切除术。一项是SNEC（NCT04276532）（来自中国的多中心、非劣效性随机对照试验）一项是KGOG2029/SELYE（NCT04845828）（来自韩国的多中心随机对照试验）。另有一项ANZGOG的III期随机对照试验ENDO-3（NCT04073706）为了比较在早期EC中SLN活检与不进行淋巴结切除的预后。

展望

在SLN定位策略出现之前，研究人员已经开发了各种用于预测LNM的术前或术中模型。例如，KGOG基于logistic回归区分了EC患者中LNM的低风险组。定义没有以下四个参数的患者为低风险组：血清CA-125水平（>35  IU/ml）和三个MRI参数（深肌层浸润、淋巴结扩大和子宫体外延伸）。如今随着放射学、数字成像处理和机器学习技术快速发展，可以期待开发出更个性化、更准确的模型来预测LNM。并可以与SLN定位策略相结合。

双或混合示踪剂（如ICG和99-Tcm）将彼此的优势结合在一起，可能是提高SLN定位策略准确性的方案之一。最近，Sánchez‑Izquierdo等人研究了一种混合示踪剂，ICG—99-Tcm微胶体示踪剂，经阴道超声引导下进行肌层注射。有趣的是，放射性和荧光成分之间的SLN检测不一致（97.1% vs.  80%），这表明注射混合示踪剂可能增加了SLN检出率。另外，修饰当前的ICG或合成新的特异性示踪剂可能是提高SLN定位策略的准确性的另一方案。例如，有临床前研究发现，ICG对人血清白蛋白（HSA）的吸附作用增加了荧光强度和水力直径。因此注射ICG和HSA预混物后进行NIR淋巴结显像可能可以进一步提高准确率。

总之，SLN定位活检是一种安全可行的评估子宫内膜癌淋巴结状态的方法。在早期子宫内膜癌中也是一种可接受的替代系统淋巴结切除的方法。目前很多临床试验在此基础上不断深入，为子宫内膜癌的精准治疗提供指导。

翟茁钰 编译

本文内容来自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第三卷第一期发表的“Update of sentinel lymph node mapping assessment in endometrial cancer.”

DOI：10.1016/j.gocm.2023.01.005

引用格式：

Kim SI, Kim JW. Update of sentinel lymph node mapping assessment in endometrial cancer. Gynecol Obstet Clin Med.2023;3(1).in press.

原文摘要：

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