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(一)蛋白多肽药物的结构特点 蛋白质的基本结构单元是氨基酸。构成天然蛋白质的氨基酸有20多种,大多数氨基酸含一个氨基和一个羧基。根据侧链的结构不同可分为脂肪族、芳香族和杂环氨基酸;根据侧链的亲水性不同分为极性和非极性氨基酸;根据电荷不同分为正电性和负电性氨基酸。 蛋白质结构中化学键包括共价键与非共价键,共价键有肽键、和二硫键,非共价键有氢键、疏水键、离子键、范得华力与配位键等。蛋白质的结构可分为一、二、三、四级结构,一级结构为初级结构,二、三、四级结构为高级结构或空间结构。高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响。 (二)蛋白多肽类药物的理化性质 1.蛋白质大分子是一种两性电解质,在水中表现出胶体的性质。还具有旋光性和紫外吸收等。 2.蛋白质分子中共价键的破坏包括水解、氧化、消旋化及二硫键的断裂与交换等。蛋白质的化学降解与温度、pH值、离子强度和氧化剂的存在等密切相关,也与蛋白质的结构与性质有关。 蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性。蛋白质的变性分为可逆与不可逆两种,影响蛋白质的变性的因素包括温度、pH值、化学试剂、机械应力与超声波、空气氧化、表面吸附和光照等。蛋白质对界面非常敏感,可引起蛋白质的变性。 蛋白多肽药物的注射给药 一、蛋白多肽药物的普通注射剂 目前,蛋白多肽类药物制剂主要有两类:液体制剂和注射用无菌粉末。选择何种制剂主要取决于药物的稳定性。 (一)处方设计 蛋白多肽类药物制剂,可用于im或iv输注等对其要求与一般注射基本相同。 (二)多肽和蛋白质类药物的稳定化 1.缓冲液 pH值对蛋白多肽药物的稳定性和溶解度均有重要影响。大多数蛋白多肽类药物在pH4~10范围内是比较稳定的,在等电点时最稳定。常用的缓冲剂包括枸橼酸盐缓冲盐,磷酸缓冲盐等。 2.盐类 无机盐类对蛋白质的稳定性和溶剂度有比较复杂的影响。 3.表面活性剂 蛋白多肽药物对表面活性是非常敏感的。含长链脂肪酸的离子型表面活性剂或其中性化合物均可引起蛋白质的变性。少量非离子型表面活性剂可防止蛋白质的聚集。 4.糖和多元醇 糖和多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳定性。常用的糖类有蔗糖、葡萄糖、海藻糖等,多元醇有甘油,甘露醇,山梨醇、PEG和肌醇等 5.大分子化合物 血清蛋白(HSA)可稳定蛋白多肽类药物。 6.氨基酸 一些氨基酸如组氨酸、甘氨酸、天冬氨酸钠、谷氨酸等可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度。并提高其稳定性。 7.其他 (三)制备工艺及影响因素 蛋白多肽药物注射剂的制备工艺与一般注射剂基本相同。 (四)质量控制与稳定性评价 蛋白多肽药物与一般药物一样需要进行一些常见质量指标的检测。进行蛋白多肽药物稳定性评价时一般不能用高温加速试验的方法来预测药物在室温下的有效期,因蛋白多肽药物在高温与室温下的变化是不一致的。 二、蛋白多肽药物缓释、控释型注射制剂 1.蛋白多肽药物的微球注射制剂 2.疫苗微球注射制剂 3.缓释、控释植入剂 蛋白多肽药物的非注射制剂 蛋白多肽药物的非注射制剂可分为黏膜制剂与经皮制剂两大类 一、蛋白多肽药物的黏膜制剂 蛋白多肽药物的黏膜给药途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等。其中结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便;口服给药研究最早最多,也最具有挑战性;鼻腔和肺部给药已展现出较好的应用前景。 (一)鼻腔制剂 (二)肺部制剂 (三)口服制剂 (四)口腔制剂 (五)直肠制剂 二、蛋白多肽药物的经皮制剂 虽然在所有非侵入性给药方式中,皮肤是透过性最低的,但通过一些特殊的物理或化学的方法和手段,仍能显著地增加蛋白多肽药物的经皮吸收。这些方法包括超声波导入技术、离子导入技术、电穿孔技术、微纳米技术、传递体输送技术等。 了解更多“药剂学”相关知识内容 返回搜狐,查看更多 |
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