治疗顽固型便秘：使用利那洛肽的正确方式

春分到 百花俏  

一日消化内科门诊来了一位患者，女，62岁，主诉便秘10+年，表现为平日时有腹痛不适，当有便感时但排便不尽，每周大便次数2-3次，严重时4日一次，大便干硬情况较多，多数过程较困难。既往每年做一次肠镜检查无异常，半年前做过痔疮环切术。曾服用大量双歧杆菌四联活菌片、地衣芽孢杆菌活菌颗粒无缓解。

医生临床诊断：便秘型肠易激综合征。

何为肠易激综合征？

肠易激综合征，想必大家或多或少听过，部分人也许也被医生诊断过。中国肠易激综合征专家共识意见[1]对它的定义是：以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状，与排便相关或伴随排便习惯如频率和(或)粪便性状改变，通过临床常规检查，尚无法发现能解释这些症状的器质性疾病。

罗马Ⅳ标准建议根据Bristol粪便性状量表进行IBS亚型分类，即根据患者排便异常时的主要粪便性状，将IBS分为腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with predominant diarrhea, IBS-D)、便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with predominant constipation, IBS-C)、混合型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with mixed bowel habits, IBS-M)和未定型肠易激综合征(irritable bowel syndrome unclassified, IBS-U)4种亚型。     

IBS严重影响患者的工作、学习、生活和心理健康，降低患者的生活质量；IBS患者反复就医会消耗大量医疗资源，增加国家卫生医疗保健负担。甚至有心理障碍，如伴有焦虑、抑郁、神经质。

肠易激综合征的发病机制

1.IBS的病理生理机制尚未被完全阐明，目前认为是多种因素共同作用引起的肠-脑互动异常。

通俗地说就是肠道与神经的交流不顺畅，导致肠道不受神经系统调配，导致工作出错，或者是神经系统失误出错，导致肠道工作效果下降。

2.内脏高敏感是IBS的核心发病机制，在IBS发生、发展中起重要作用。

也就是内脏太敏感了，导致容易腹痛/腹胀/饱胀感、便意增加。

3.胃肠道动力异常是IBS的重要发病机制，但不同IBS亚型患者的胃肠道动力改变有所不同。

在结肠方面，有研究发现IBS-C患者的结肠传输时间长于IBS-D和IBS-M患者，IBS患者的结肠反射运动存在异常，结肠扩张引起的直肠反射性收缩节律减低。

所以便秘的人群，结肠的蠕动能力变差是很重要原因。

便秘型肠易激综合征的治疗药物有哪些？

针对便秘型肠易激综合征，共识[1]给出的建议药物是

1.渗透性泻剂可提高IBS-C患者的排便频率，改善粪便性状。

聚乙二醇4000散

服用方法：成人和8岁以上儿童（包括8岁）每次1袋，每天1－2次；或每天2袋，一次顿服。每袋内容物溶于一杯水中后服用。服用后24-48小时显效。

聚乙二醇可显著提高IBS-C患者的自主排便频率，降低粪便硬度，有效缓解便秘症状，但不能改善腹痛、腹胀和总体症状，其安全性与安慰剂相似。

乳果糖口服溶液

服用方法：口服，成人起始剂量每日30毫升，维持剂量每日10~25毫升。治疗几天后，可根据患者情况酌减剂量。本品宜在早餐时一次服用。根据乳果糖的作用机制，一至两天可取得临床效果。

乳果糖因可能加重IBS-C患者的腹痛、腹胀症状，较少被推荐用于IBS-C的治疗。

聚乙二醇和乳果糖对长期便秘患者，作用是很弱的，用多了反而有副作用。

容积性泻剂（如聚卡波非钙）因增加粪便容积、扩张肠管，可能加重患者腹胀症状，不被中国肠易激综合征专家共识意见[1]等指南推荐用于IBS-C的治疗。

中国肠易激综合征专家共识意见[1]直接没有提及刺激性泻药包括比沙可啶和番泻叶等。

2.推荐意见：解痉剂可改善IBS症状，对腹痛的疗效明显。

匹维溴铵片

服用方法：成人常用推荐剂量为每次50mg（1片），每日三次；或增至每次100mg（2片），每日两次。少数情况下，如有必要可增至每次100mg（2片），每日三次。

奥替溴铵片

服用方法：成人每天2-3次，每次1片，口服。

复方枸橼酸阿尔维林软胶囊

服用方法：成人，每次1粒（60mg），每日服用2-3次，饭前服用。

马来酸曲美布汀片

服用方法：成人，每次 0.1～0.2 g(1～2 片)，一日 3 次，口服。

3.推荐意见：促分泌剂可改善IBS-C便秘症状，其中鸟苷酸环化酶-C激动剂同时对腹痛的疗效明显。

促分泌剂(包括鸟苷酸环化酶-C激动剂和选择性氯离子通道激动剂)通过激活肠上皮细胞相关离子通道促进肠上皮细胞分泌肠液，从而软化粪便、改善便秘症状。

而鸟苷酸环化酶-C激动剂的代表药物就是利那洛肽，还有普卡那肽，但在我国目前上市的只有利那洛肽，它可使细胞内外环磷酸鸟苷水平升高，促使肠液分泌和增快结肠转运速度；还可升高胞外cGMP浓度，降低内脏高敏感性来改善腹痛和腹部不适等症状。

图1. 利那洛肽机制图

在2022年美国胃肠病协会（AGA）发布的IBS-C的药物治疗指南[2]，对利那洛肽的推荐等级为“强推荐”

表2《2020年中国肠易激综合征专家共识》中IBS-C用药推荐。PEG：聚乙二醇；SSRIs：选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂。

一盒量不多，但是也足够了

利那洛肽的服用剂量和方式：

推荐每日1粒(含290μg利那洛肽)，与空腹状态下服用利那洛肽相比，餐后服用利那洛肽后大便较频繁且更稀松，胃肠道不良反应更常见，因此推荐至少首餐前30分钟服用。

鉴于IBS-C症状反复无常，多数患者需要长期治疗。治疗4周后如果症状未改善，应重新检查患者，并重新评估继续治疗的风险。最长服用研究时间为6月。

安全性：

与利那洛肽治疗相关的最常见不良反应是腹泻，大多为轻度至中度，大约在20％的患者中发生。在罕见的严重病例中，其可能会导致脱水、低钾血症、低血碳酸氢盐水平、头晕和体位性低血压。患者的腹泻症状在中止治疗后数天内减轻。其他常见不良反应(>1％)包括腹痛、腹胀和肠胃胀气。

相互作用：

利那洛肽非细胞色素P450酶系统的底物和抑制剂/诱导剂，与一系列常见的外排性和摄取型转运蛋白无相互作用。

药物过量：

剂量过大可能会增加本品已知的药效学作用，产生药物过量症状，尤其是腹泻。

禁忌：

对利那洛肽或任何辅料过敏者禁用。已知或疑似患有机械性胃肠道梗阻的患者禁用。由于6岁以下儿童鸟苷酸环化醇C(GC-C)在小肠中表达增加，因此可能比年长儿童和成人更易发生腹泻和潜在严重结果，故6岁以下儿童禁用。

慎用：

1）6-18岁以下儿科患者应避免使用本品；2）不建议在妊娠期间使用；3）不建议哺乳期间服用利那洛肽；4）老年患者比年轻患者更容易引起腹泻慎用，应定期评估治疗的风险获益比；5）使用利那洛肽前应排除器质性疾病如肠道堵塞；6）不建议慢性炎症性肠病(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)患者使用。

2019年美国胃肠病学学院年会（ACG）上报道了一项评估不同剂量利那洛肽（LIN）用于6-17岁功能性便秘（FC）患者的安全性和有效性的研究[3]，该项研究获得了大会的Presidential Poster奖。这项多中心、随机、双盲安慰剂（PBO）对照的平行组研究对比了不同剂量的LIN与安慰剂在6-17岁未成年功能性便秘患者身上的有效性和安全性。

双盲给药方案

结果4周后提示患有FC的6-17岁未成年人，LIN的疗效与PBO的疗效无显著差异，但更高剂量的LIN能带来相对而言更佳的疗效。

LIN在未成年人中的耐受性良好，最常见的是腹泻，与在成年人慢性特发性便秘中的耐受性一致。

贮藏：

不超过25°C，在原始包装中密闭保存。原始包装中有一个或多个干燥剂包，请在原始包装内保留干燥剂包。

有效期：

36个月。一旦开封，请在18周内使用完毕。

春分到 百花俏  

医生为该患者开具处方：

利那洛肽胶囊 290μg 一日一次，每日早餐前30min服用。

随访：患者服用后第3日，排便顺畅，干硬情况明显改善，无明显腹痛。

参考文献：

[1]中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组，中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 2020年中国肠易激综合征专家共识意见. 中华消化杂志，2020，40(12):803-818. DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20201116-00660

[2]Lin Chang,Shahnaz Sultan,et al.AGA Clinical Practice Guideline on the Pharmacological Management of Irritable Bowel Syndrome With Constipation.Gastroenterology.2022;163:118-136.

[3]Carlo Di Lorenzo,Samuel Nurko,Jeffrey S,et.al.P1689 - LINACLOTIDE SAFETY AND EFFICACY IN CHILDREN AGED 6 TO 17 YEARS WITH FUNCTIONAL CONSTIPATION. Program No. P1689. ACG 2019 Annual Scientific Meeting Abstracts. San Antonio, Texas: American College of Gastroenterology.

[4]利那洛肽胶囊药品说明书（修改时间2020年5月14日）