原创

便秘治疗药物循证医学证据表[3]

据CDE官网信息，目前（至2016年3月26日）已有5家企业进行了“鲁比前列酮”的临床研究申报：北京希而欧生物（进口，2012-01-04）、江苏豪森药业集团（3.1类，2014-01-22）、正大天晴药业集团（3.1类，2014-12-25）、苏州朗科生物（3.1类，2015-05-12）和江苏奥赛康药业（3.1类，2015-07-23）。1家企业进行了“利那洛肽”的临床研究申报：阿斯利康（进口，2016-01-21）。

Plecanatide的结构和作用机制

Plecanatide的分子量为1.682kDa，与天然尿鸟苷蛋白（UROGUANYLIN）有1个氨基酸区别，使得其稳定性更好、与GC-C受体的结合活性增强了8倍。参见下图[4]。

注：Dolcanatide为Synergy公司开发的第二个UROGUANYLIN类似物，目前处于溃疡性结肠炎（UC）的Phase 1临床研究阶段

Plecanatide和Linaclotide的作用机制均为模拟天然Uroguanylin (UroG)的生理机制，即激活肠腔侧GC-C受体，GC-C受体的活化刺激cGMP(环鸟苷酸)的合成，活化囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)，活化的CFTR分泌Cl-、HCO3-并流入肠腔，导致小肠液增加和加速通过。另外，Plecanatide与GC-C受体的结合促进了自发性肠运动（SBM）。而lubiprostone的作用机制为激活氯离子C2通道。3个促分泌药（Plecanatide、Linaclotide和lubiprostone）的作用机制参见下图[5]。

Plecanatide的临床开发历程、关键临床试验及疗效

从2008年6月启动Ⅰ期临床到2017年1月获批上市约近9年的时间，参见下图[6]。

Plecanatide已完成和正在进行的关于CIC和IBS-C适应症的关键临床试验信息参见下表[6]：

利用应答者分析（responder analysis）和从研究开始（基线）到终点的SBM（spontaneous bowel movements，自发性肠运动）和CSBM（complete spontaneous bowel movements，完全自发性肠运动；即具有完全排空感觉的SBM）次数变化来评估Plecanatide的疗效。应答者定义为在特定的一周内至少有3次CSBM，以及在12周的治疗期内至少有9周和在研究的最后4周内至少有3周的一周内较基线CSBM至少增加1次。关于Plecanatide的CIC适应症的两个临床试验的应答率参见下表[7]，应答率均为21%，较安慰剂组分别高了11%和8%。

从基线开始两个临床试验中每周CSBM和SBM的变化情况参见下图[1]，与安慰剂组相比，治疗组平均每周CSBM的增加为1.1次，显示了Plecanatide早期和持续地有效。在完成了12周治疗期后，继续的2周非用药观察结果显示Plecanatide治疗组的SBM和CSBM基本回到了治疗前的基线水平。

在用药之后（第1周）及在12周的治疗试验期内，患者的大便性状恢复到了正常的生理状态（采用布里斯托大便分类法，BSFS），参见下图[1]。

参考资料：

[1]. Synergy Pharmaceuticals，Oppenheimer 27th Annual Healthcare Conference [EB/OL]，[2017-03-21]. http://c.eqcdn.com/_c69f37ebf58559eb26e96e70a9be9cf5/synergypharma/db/108/3078/presentation/SGYP++Opco+Deck+21MAR17.pdf

[2]. Synergy Pharmaceuticals，Corporate Presentation，December 2011. http://ir.synergypharma.com/all-sec-filings/content/0001104659-11-071243/a11-32331_1ex99d1.htm??TB_iframe=true&height=auto&width=auto&preload=false

[3]. 中国慢性便秘诊治指南（2013，武汉）[J]. 胃肠病学, 2013, 10(18): 605-612.

[4]. Synergy Pharmaceuticals，Jefferies London Healthcare Conference[EB/OL]，[2016-11-16]. http://c.eqcdn.com/_c69f37ebf58559eb26e96e70a9be9cf5/synergypharma/db/108/2370/presentation/SGYP+Jefferies+Deck_15Nov16.pdf

[5]. William D. Chey, Evidence-based Treatment Strategies for Chronic Constipation [EB/OL]，2012. http://gi.org/wp-content/uploads/2012/08/12ACG_Midwest_Chey_Chronic_Constipation.pdf

[6]. Zaina T. Al-Salama1, Yahiya Y. Syed. Plecanatide: First Global Approval. Drugs,Published online:03 March 2017.( DOI 10.1007/s40265-017-0718-0)

[7]. FDA, TRULANCE (plecanatide) Label [EB/OL]. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208745lbl.pdf

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