凝血障碍电子书

导语：本文配合多个病例阐述PT、PTT延长的常见原因和各种错误，希望对大家有帮助。

Chapter 7. Evaluation of Prolongations of the PT and the PTT and Assessment for Deficiencies of Coagulation Factors

第7章  PT和PTT延长的评估和凝血因子缺陷的评估

本文内容

概述（Overview ）

申请测试错误 （Test Ordering Mistakes ）

结果解释错误 （Result Interpretation Mistakes）

临床实验室的错误（ Errors within the Clinical Laboratory)

治疗标准 （Standards of Care）

概述（Overview）

申请凝血因子测试有许多错误。PT和PTT延长可能是由于一种或多种凝血因子的先天性缺陷，或者与抑制剂或低因子水平相关的一系列获得性原因。

如果需要，必须诊断PT和PTT延长的原因，以确定正确的治疗方法。这通常需要确定选定的凝血因子水平。通过向患者输注新鲜冷冻血浆（FFP）来替代因子，而不确定因子缺乏的原因和相关PT和/或PTT延长的原因，这是一个常见的错误。

哪些因子仅与PTT延长相关？或仅与PT延长相关？或与PT和PTT延长都相关?

一般来说，PTT延长，而PT正常，相关的因子缺陷是VIII（ F8）, IX（F9）, XI（F11）, and XII（F12）。PTT正常，而PT延长，相关因子是VII（F7）。

凝血级联反应中共同途径中的因子缺乏时，最常延长PT和PTT，尽管PT受影响更大。因此，因子I（纤维蛋白原，F1）、II（F2）、V（F5）和X（F10）的缺乏通常会延长PT和PTT。

申请测试错误（Test Ordering Mistakes）

申请测试错误

错误：哪些凝血因子不足与PT延长相关，哪些凝血因子不足与PTT延长相关，由于缺乏相关的知识，从而不正确地进行凝血因子测试。

解释：对于PT值正常，PTT延长，需要考虑的最常见因素缺陷是因素VIII（F8）、IX（F9）、XI（F11）和XII（F12）。对于PTT值正常，PT延长，最重要的考虑因素是因子VII（F7）的不足。纤维蛋白原（FI）和因子II（F2）、V（F5）和X（F10）的缺乏通常会延长PT和PTT。然而，这些因子的轻微缺乏可能仅延长PT。

错误的病例（Case with Error）

患者PTT延长，PT持续正常。医生申请所有凝血因子测试评估延长的PTT。

解释和后果（Explanation and Consequences）

PT正常时，因子II（F2）、V（F5）、X（F10）和VII（F7）缺乏的可能性不大，因此，这些凝血因子测定不一定会提供有价值的信息。在这个病例中，临床实验室不必要地花费了数百美元和数小时的时间资源。这延迟了真正具有临床意义的测试结果。

申请测试错误

错误：在患者服用华法林(Warfarin)时，进行凝血因子测定。

解释：接受华法林治疗的患者将存在因子II（F2）、VII（F7）、IX（ F9）和X（F10）的缺陷，几乎很少需要进行因子测定来证明华法林患者存在的这些因子缺乏。

错误的病例（Case with Error）

医生发现接受华法林(Warfarin)治疗的患者的INR为6.3，该患者长期保持在2至3的INR治疗范围内。她申请了因子分析来解释INR高于治疗范围的原因。

解释和后果（Explanation and Consequences）

对于偶尔升高到治疗范围以上的患者，不需要对华法林治疗的患者进行因子II、VII、IX和X的测试。临床实验室花费了时间和金钱进行了没有临床价值的测试。

申请测试错误

错误：在患者接受直接凝血酶抑制剂（最常见的是阿加曲班或来匹卢定）时，进行凝血因子测定。

解释：凝血酶，即因子IIa，位于凝血级联的最底部。因此，对于所有基于血凝块的凝血因子测定，直接凝血酶抑制剂将显著干扰这些测试，并为凝血因子提供无法解释的结果。

错误的病例（Case with Error）

医生发现一名接受阿加曲班（Argatroban)治疗的患者PTT和PT都延长。为了进一步评估这些延长，医生进行了因子II、V、VII、X、VIII、IX、XI和XII测试。所有的凝血因子值都很低。

解释和后果（Explanation and Consequences）

抑制凝血途径底部的抗凝剂，尤其是凝血酶抑制剂，将导致级联反应中这个位点以上的所有凝血因子呈现假的低水平（Falsely low levels）。这将会导致，不仅临床实验室花费时间和金钱进行不必要的测试，而且医生不必要地提供输血或因子浓缩物，这可能会带来感染风险或血栓风险，而且成本非常高昂。

申请测试错误

错误：将因子V与因子V莱顿突变（Leiden mutation）混淆。

解释：对于正在出血并评估因子V缺乏的患者，正确的测试是因子V测定。对于经历过血栓形成的患者，正确的测试是因子V Leiden。

错误的病例（Case with Error）

患者发生血栓形成事件，医生申请进行因子V（F5）测定。

解释和后果（Explanation and Consequences）

因子V（F5）的水平提供了关于存在的因子V含量信息以及对出血风险的评估，而非血栓风险评估。这名患者无法评估血栓形成危险因素，因为申请进行的测试不正确。

申请测试错误

错误：将因子II（凝血酶原）与凝血酶原20210突变（Prothrombin 20210 mutation）混淆。

解释：对于发生出血并评估因子II缺乏的患者，正确的测试是因子II测试或者凝血酶原测试。对于经历过血栓形成的患者，正确的测试是凝血酶原20210突变测定。

错误的病例（Case with Error）

患者出现血栓事件，医生申请进行因子II测定。

解释和后果（Explanation and Consequences）

因子II（F2）的水平提供了关于存在的因子II含量信息，以及对出血风险而非血栓风险的评估。与上面这个病例相似，该患者无法评估血栓形成危险因素，因为申请进行的测试不正确。

申请测试错误

错误：混淆了因子IX（F9）和因子XI（F11）。

解释：字母X和字母I的颠倒可能导致治疗中的重大错误，这是昂贵的，并可能产生严重的不良影响。例如，许多因子XI缺乏的患者根本不需要治疗，而因子IX缺乏的患者通常被给予昂贵的重组因子IX浓缩物。

错误的病例（Case with Error）

PTT延长，而要求进行因子XI（F11）测试，而不是进行该患者所需的因子IX（F9）测试。获得的因子XI数值较低，为6%，但患者没有出血。许多因子XI缺乏的患者不会出血，这是很常见的，即使在受到挑战的情况下。该患者在手术前使用新鲜冷冻血浆（FFP）进行治疗，以降低由于低的因子XI水平而预期存在的出血风险。该患者从未进行过因子IX的测定。

解释和后果（Explanation and Consequences）

仔细审查医嘱以确保因子IX和因子XI不会混淆，这非常重要，因为这可能导致不适当的输血。不必要的输血会带来感染风险和其他潜在并发症，具体取决于输注的产品本身。

申请测试错误

错误：混淆了因子II（F2）和因子XI（F11）。

解释：要记住，凝血因子的正确编号系统使用的是罗马数字（Roman numerals）。如果使用常规阿拉伯数字11来识别凝血因子XI的数量，则通常在临床实验室中会错误地进行因子II的测定。

错误的病例（Case with Error）

在没有申请其他因子的情况下，医生要求对因子11进行单凝血因子测定。实验室的技术人员不确定这是否代表因子II或因子XI。

解释和后果（Explanation and Consequences）

阿拉伯数字（11）而非罗马数字（XI）的错误使用会造成混淆，并可能导致进行因子II测试，而不是所需的因子XI测试。这种情况下，一个潜在后果是，由于进行的是因子II的检测，患者真正存在的因子XI的缺乏被忽视了。

结果解释错误（Result Interpratation Mistakes)

结果解释错误

错误：使用新鲜冷冻血浆（FFP）作为缺陷因子的来源，治疗所有凝血因子缺陷。

解释：首先应该理解，并非所有的因子缺陷都与出血有关。甚至完全缺乏因子XII的患者也不会出现出血。许多因子VII或因子XI显著缺乏的患者也不会出血。因子缺乏的治疗取决于出血的原因和风险。许多医生错误地不去努力确定因子缺乏是遗传因子缺乏、抗凝治疗、生理或病理过程（如DIC）的组成部分，或者是肝脏疾病的结果。在不同的临床环境中，对同一凝血因子缺乏症的治疗可能非常不同。

错误的病例（Case with Error）

一位神经外科医生看到一位患者在手术切除双侧神经鞘瘤（Schwannomas）之前，正在接受PT和PTT的凝血测试。

几周内进行的三次PT值均持续延长，而PTT都正常。在手术前两小时，患者接受了2单位新鲜冷冻血浆（FFP），没有出现过多的手术出血。术后第1天，再输注2单位新鲜冷冻血浆。在持续无出血的情况下，停止新鲜冷冻血浆输注。术后第2天，患者双侧手术部位出现严重颅内出血，并出现永久性严重神经损伤。

解释和后果（Explanation and Consequences）

这名患者被发现具有先天低水平的因子VII，为正常水平的30%至40%。由于这名患者PT延长的原因从未被确定，因此在没有调查其原因的情况下，为患者输注新鲜冷冻血浆以克服PT延长，因此新鲜冷冻血浆的输注频率和持续时间被大大低估，并提前终止输注。这导致了不良结果。如果在手术前对PT延长的原因进行彻底评估，将有助于制定更可能成功的治疗方案。

结果解释错误

错误：将狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant）引起的PTT相关凝血因子低水平（因子VIII、IX、XI和XII）与这4个因子中的1个先天因子缺陷混淆。

解释：例如，将患有一种或多种PTT相关凝血因子低水平的狼疮抗凝物患者与患有因子VIII缺乏的患者混淆，可能导致在完全不需要的情况下输注昂贵且具有促血栓风险的凝血因子浓缩物。

错误的病例（Case with Error）

医生看到一位PTT延长的患者。未进行PTT混合实验。相反，要求进行因子VIII、IX、XI和XII测试，因为这些因子的缺陷与PTT延长之间存在已知的关联。所有测试的因子水平都很低，因此，医生的结论是患者有多种先天性因子缺陷。

解释和后果（Explanation and Consequences）

狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant）通常抑制一种以上的PTT相关凝血因子，当使用同一样本测量所有四种PTT相关的凝血因子时，这一点变得更明显。PTT混合实验有助于识别抑制物，如狼疮抗凝物。在PTT混合实验中，PTT延长未能正常化，最常见原因是狼疮抗凝物。适当的结论是，患者存在狼疮抗凝物，而不是患有多种先天性因子缺乏，因为狼疮抗凝物是PTT因子测定中的抑制剂。狼疮抗凝物与出血风险无关，但可能是血栓形成的危险因素。在具有狼疮抗凝物的患者中，替代看似缺乏但并非真正缺乏的因子的治疗，使患者面临不必要输血的风险。

结果解释错误

错误：认为PT或PTT的轻微升高在临床上总是无关紧要的。

解释：这是一种困难的情况，因为在大多数情况下，PT和PTT在正常上限以上几秒的轻微升高确实不经常与出血的显著倾向相关。然而，对于患有单因子缺乏症（如因子IX缺乏症）的患者，PTT持续轻微延长可能与先天性低水平的（20%-30%之间）因子IX相关。如果这类患者接受了手术，但术前未接受因子IX治疗，则可能会出现过度出血。因此，对于PT或PTT轻微升高，在缺乏明确解释的情况下，适当的因子分析可能有助于确定可能导致患者出血的单一先天性因子缺陷。

错误的病例（Case with Error）

医生在手术前申请进行凝血评估，发现PTT仅比正常上限延长3秒。医生认为，PTT的轻微升高不会增加手术出血风险。患者接受手术，并在手术过程中出现大出血。手术后，对延长的PTT进行评估显示，患者的因子IX水平为33%，远低于正常水平，需要进行围手术期治疗，以提高因子IX的水平并预防出血。

解释和后果（Explanation and Consequences）

对于某些凝血测试仪器和试剂来说，在PTT升高到高于正常值之前，要求存在非常低浓度的凝血因子，这并不罕见。因此，因子IX水平可能为33%，这会导致手术出血过多，但是PTT值仅略微升高，甚至在参考范围的上限内。该病例说明了为什么PT或PTT轻微但持续升高具有临床意义，以及为什么需要进行评估以确定轻度延长的原因。

结果解释错误

错误：试图使患有  肝病  并伴有多种凝血因子缺乏的患者的PT和PTT  完全  正常化  。

解释：  在  肝病患者  中，  PT和PTT的轻微延长很少与出血倾向增加相关  。在这类患者中，试图使PT和PTT在参考范围内，而不是使其略高于正常上限，通常会导致  容量超负荷  （Volume overload）。  如果患者仅因肝病而出现PT和PTT延长，则PT和PTT的轻微升高通常耐受性良好  。因此，对于没有出血症状的肝病患者，不适合持续继续输注新鲜冰冻血浆试图使PT和PTT完全正常化。

错误的病例（Case with Error）

患者的实验室参数与肝硬化（Cirrhosis）一致，并且有多年过量摄入乙醇的临床病史。医生对进行肝脏活检很感兴趣。在进行活检之前，进行了PT检查，发现PT升高。为了尽量减少活检过程中的出血风险，给患者输注了新鲜冷冻血浆（FFP）。尽管在2天内注射了20单位新鲜冷冻血浆，但PT未能完全恢复正常，仍比正常上限高2-3秒。患者现在出现容量超负荷，出现呼吸困难。

解释和后果（Explanation and Consequences）

肝病患者由于肝脏产生凝血因子减少，而导致PT延长，大量输血不会使PT正常化，就像本病例一样。给予该患者的新鲜冷冻血浆量很大，发生容量超负荷和相关并发症，这并不奇怪。

结果解释错误

错误：未能理解儿童凝血因子的参考范围可能与成人的范围不同。

解释：对于几个凝血因子，儿童的参考范围低于成人。此外，成人参考范围相关的年龄因个体凝血因子或天然抗凝剂而存在差异。因此，应使用适当的根据年龄调整的参考范围评估儿童的因子缺陷。

错误的病例（Case with Error）

一名6个月大的儿童在没有导管置入的情况下出现严重的静脉血栓。进行了一系列的高凝测试，发现蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（AT）的值都很低。尤其是蛋白质C低于报告中的参考范围。医生错误地得出结论，即患者患有多种先天性天然抗凝剂缺乏症，并在此基础上发展成静脉血栓。

解释和后果（Explanation and Consequences）

儿童的几种凝血因子和天然抗凝剂的参考范围与成人不一样。在大多数情况下，儿童的参考范围低于成人。因此，在这个病例中，为了正确解释蛋白质C、蛋白质S和抗凝血酶的测试结果，必须将患者的结果与年龄适当的参考范围进行比较。儿童在9岁至12岁之间的某个时间段，其蛋白质C的水平才能达到成人水平参考范围。潜在的后果是，这名儿童因缺乏蛋白C而被认为存在高凝状态（Hypercoagulable）。这可能会导致在血栓形成风险增加期间不必要的预防性抗凝治疗，以及对家族成员进行蛋白C缺乏测试。

临床实验室发生的错误（Error Within the Clinical Laboratory）

临床实验室错误

错误：临床实验室未在多种血浆稀释液中进行因子分析，以发现因子抑制剂（如果存在）。

解释：凝血因子水平较低，可能是因为该因子的合成减少或存在该因子的抑制剂。这种区分是至关重要的，因为因子缺乏症的治疗通常与因子抑制剂的治疗存在显著不同。例如，通常用因子VIII浓缩物治疗单纯遗传性因子VIII缺乏症，而由临床上明显的因子VIII抑制剂引起的缺乏症可以用重组因子VIIa治疗。

错误的病例（Case with Error）

PTT延长且无出血史的患者需进行术前评估。测量PTT相关的凝血因子（VIII、IX、XI和XII）。实验室使用患者血浆的单次稀释（1:10）进行PTT相关凝血因子测定，以确定每个受测因子的值。所有PTT相关因子的结果值都很低。此外，还进行了狼疮抗凝物测试，结果呈阳性。医生错误地得出结论，这4个因子都存在缺陷，并开始考虑术前输血，以尽量减少围手术期出血。

解释和后果（Explanation and Consequences）

临床实验室中的凝血因子测定应当在多种血浆稀释度下进行。通常使用1:10、1:20和1:40的血浆稀释度测量凝血因子。当样品中存在抑制剂时，如本例中的狼疮抗凝剂，最低稀释度（此处为1:10）显示错误的低值，因为抑制剂在低稀释度血浆中最有效。较高血浆稀释度下的因子值受抑制剂的影响较小，并能更准确地反映血浆中凝血因子的真实水平。实验室通常将在最高稀释度（1:40）下检测到的凝血因子水平报告为真实值。

本病例中，仅检测了一种低稀释度，这导致报告了4种PTT相关凝血因子的错误低值。这种误解的危险在于，患者可能会被诊断为一种或多种因子缺乏症，并会不必要地使用因子浓缩物或者血液制品进行治疗，而这可能会导致感染或者血栓风险。

结果解释错误

错误：在进行凝血因子测定和抑制物测试之前，未能从血浆样本中去除肝素（如果存在）。

解释：通过向样品中加入肝素降解酶，可以从血浆样品中去除肝素。这将消除样品中肝素的抗凝作用。

错误的病例（Case with Error）

使用对狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant）敏感的基于PTT的测定，对一名因肺栓塞而接受肝素治疗的患者进行狼疮抗凝剂评估。测试结果为阳性。实验室未能在测试之前从样本中去除肝素。医生错误地断定病人具有狼疮抗凝物。

解释和后果（Explanation and Consequences）

肝素可显著干扰凝血实验室中的许多测定。在本例中，基于PTT的狼疮抗凝物测定受到肝素的干扰，因此无法得出狼疮抗凝物存在的结论。例如，如果使用肝素降解酶从样品中去除肝素，则可以准确地解释狼疮抗凝物的测定，因此在样品中肝素的假阳性结果不再令人担忧。狼疮抗凝物的假阳性检测结果可能会错误地将患者识别为血栓形成风险增加。

治疗标准(Standards of Care)

PTT   和   PT   的延长，应   选择   适当的   凝血因子测定或抑制剂测定   ，以解释所发现的延长。

必须区分   因子抑制剂   和   因子缺陷   。

直接凝血酶抑制剂   （如阿加曲班和来匹卢定）所导致的凝血因子水平降低，不应与凝血因子真正的缺陷相混淆。

凝血因子数字的正确编号是使用罗马数字（例如，   避免11和II混淆   ）。

因子V   和   凝血酶原测试   必须分别与   因子V莱顿突变   （Leiden mutation）和   凝血酶原20210突变   的检测仔细区分。

凝血因子缺乏的治疗应根据   缺乏的原因来指导   ，而不是在未确定缺乏原因的情况下使用新鲜冷冻血浆替代缺乏的凝血因子。

必须   确定PT或PTT轻微延长的原因   ，以考虑临床显著的因子缺陷。

在评估   儿童   凝血因子和天然抗凝剂缺乏时，必须使用   年龄调整   （Age-adjusted）的   参考范围   。

凝血实验室必须   明确区分   狼疮抗凝物   和   PTT相关的因子缺陷   。

当需要对样本进行基于血凝块的凝血和抑制剂测定时，凝血实验室必须从存在肝素的样本中   去除肝素   。

（完)