局部及全身应用糖皮质激素治疗强直性脊柱炎的疗效与安全性 – 301AS

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，常累及骶髂关节与脊柱，较少累及外周关节。AS的病理生理机制包括了细胞免疫、体液免疫和骨代谢异常，由于糖皮质激素（GC）具有抗炎和抗新骨形成的作用，故其在AS的治疗中具有临床应用的可行性。有研究表明AS患者局部注射糖皮质激素治疗骶髂关节炎似乎是有效安全的，个别临床经验也认为使用糖皮质激素可能有助于改善AS患者的中轴和外周关节炎症，但目前尚无确凿证据显示AS患者能长期规律性、全身性应用糖皮质激素治疗。因此，下一步有必要进行糖皮质激素治疗AS的临床随机对照研究。

一、AS的治疗现状

AS是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，可累及关节、肌腱韧带和脊柱[1]。本病全球患病率介于0.6~1.9%，中国台湾患病率约为0.2%。另有研究发现HLA-B27阴性的AS患者有较高的HLA-B60和HLA-B61阳性率[2-4]。根据AS病情活动度和严重程度由小及大排序，其治疗手段依次为运动、理疗康复、非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、帕米膦酸、TNF-α抑制剂[5-11]。但是，即便有如此多的治疗手段，仍有约20%患者的病情无法好转。

二、AS的发病机制

AS的发病机制主要包括炎症和新骨形成。关于HLA-B27阳性的AS患者的发病机制至少有4大理论：①认为HLA-B27是自身抗原；②HLA-B27可递呈自身多肽；③HLA-B27无效呈递抗原，对感染细胞的微生物的清除率减低；④错误折叠的HLA-B27分子诱导内质网应激。与此同时，还有一些细胞因子比如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）等，以及细胞介导反应比如CD68*巨噬细胞和CD4*、CD8*的T细胞等参与了炎性组织病理机制。此外，前列腺素（PG）、骨形成蛋白（BMP）和Wnt蛋白在新骨形成中发挥了重要作用[12]。因此，改变或抑制这些细胞免疫、体液免疫反应或骨形成蛋白，则有可能改善或阻止AS病情的发展进程。目前一项随机对照试验[13]已证明，服用非甾体抗炎药的AS患者，其受累关节病变的影像学进展较为缓慢。

三、糖皮质激素治疗AS的作用机理

由于糖皮质激素具有抗炎和抗新骨形成的作用，故其在AS的治疗中具有临床应用的可行性：①糖皮质激素具有潜在的抗炎和免疫调节作用，在过去几十年被用于治疗多种自身免疫性疾病，糖皮质激素可通过多种机制发挥作用，包括在炎性组织中抑制白细胞浸润和功能，以及抑制体液免疫反应；②糖皮质激素还能减少纤维连接蛋白、前列腺素的生成，甚至缩短成骨细胞与破骨细胞的生存期。既往一项有关类风湿性关节炎的研究显示，患者长期使用低剂量糖皮质激素可从中获益。所以，在AS患者中应用糖皮质激素也应该是合理的。

四、局部应用糖皮质激素治疗AS

目前，有关AS患者的受累关节局部注射糖皮质激素的对照试验很少。一项小型随机对照试验[14]将10例AS患者共13个骶髂关节纳入研究，在其中6个骶髂关节的关节腔注射泼尼松62.5mg，而对照组的7个骶髂关节不注射，结果显示注射糖皮质激素的6个骶髂关节中有5个疼痛缓解了70%，而对照组疼痛无明显缓解，58%注射糖皮质激素的患者疗效可长达6个月。1999年Luukkainen等进行了一项20例骶髂关节周围注射糖皮质激素的双盲对照试验，治疗组注射甲泼尼龙及利诺卡因60mg，对照组注射等渗盐水和利诺卡因，结果显示第2个月治疗组疼痛显著减轻。根据随机对照研究结果，当患者病情符合国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的推荐时，可考虑选用局部注射糖皮质激素。此外，AS合并眼炎患者可于眼局部滴用糖皮质激素，也有较好的治疗作用。

五、全身应用糖皮质激素治疗AS

由于缺乏设计完好的双盲随机对照试验，以口服或注射方式全身应用糖皮质激素治疗AS的效果目前仍无定论。两项开放性研究[15-16]显示，AS患者在注射糖皮质激素后24小时至1周内，其疼痛、僵硬症状以及血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、前白蛋白（PAB）等急性期反应物指标均有所改善。1982年丹麦一项双盲无对照试验显示，17例活动期AS患者分为两组予以甲泼尼龙静脉注射，其中大剂量组1000mg冲击治疗，小剂量组375mg连续3天，两组结果无明显差异，但大剂量组改善疼痛、晨僵和胸椎畸形的疗效更好、更长，且该试验未出现严重不良反应。

六、结论

尽管AS的病理机制与自身免疫炎性反应相关，根据药物生理学应用糖皮质激素治疗也似乎是合理的。但至目前为止，仍无设计完好的大型双盲对照试验支持应用糖皮质激素治疗AS。此外，AS患者在发病早期有骨质疏松的可能，因此临床上并不推荐长期规律性、全身性应用糖皮质激素治疗AS[17]。但是，局部使用比如在关节内或关节周围注射糖皮质激素，可能是有效安全的。

本文作者为中国台湾台中市中山医学大学医院过敏风湿免疫科杨凯介，中国台湾台中市中山医学大学中西医结合研究所魏正宗。

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