PI视角 : CAR

转自：研发客

除了在原血液肿瘤适应症的应用时机上前移，糜坚青教授表示可以探索自免等其他疾病领域。另外，还可以在异体CAR-T、序贯或双靶点CAR-T中发现可能性。

据研发客统计，2022年国内细胞和基因治疗（CGT）投融资并未受行业低迷环境影响，融资数量同比增长52%，金额基本与2021年持平。与此同时，近期跨国公司在细胞治疗产品上却出现多个退货案例，例如GSK宣布终止细胞基因治疗方向的研发投入，退出细胞治疗2.0联盟等研发合作。

“一进一退”的态势给细胞疗法抹上一层不明确的色彩，未来细胞疗法的研发将何去何从？对此，研发客采访了上海瑞金医院血液科主任医师糜坚青教授。

在糜坚青看来，细胞疗法领域同样需要差异化创新。例如，已上市的CAR-T要继续拓展新的适应症领域，同时增加在异体、序贯和双靶点CAR-T方向的探索，并且开发过程中要时刻关注细胞疗法的安全性、重视CAR-T治疗的全程管理。

糜坚青教授

自免或许是另一个舞台

2022年是国产自主研发CAR-T的快速增长期，科济药业、驯鹿生物、合源生物、传奇生物的产品，均于当年申报上市。但上述公司研发品种，及此前已获批两款CAR-T疗法，它们都靶向CD19或BCMA靶点。

糜坚青认为对于同靶点产品的差异化开发，其方向之一是将适应症向前线患者移动。“CAR-T产品在初始批准时大多是末线治疗，往前线拓展才能对病人带来更好的临床获益。”

对此，国际上已有先例可循。

吉利德Yescarta一项名为ZUMA-7的Ⅲ期研究结果显示，相比较标准疗法，Yescarta能将接受过一线治疗的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者无事件生存期（EFS）显著延长6.3个月，2年EFS率提高约1.5倍。该结果助推了Yescarta于2022年4月获FDA批准LBCL的二线适应症。

国内也已有部分公司开始了二线研究。2023年初，传奇生物宣布BCMA CAR-T西达基奥仑赛在一项接受过一至三种既往治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤（MM）患者的Ⅲ期临床研究的中期分析中，达到无进展生存期（PFS）显著改善的主要终点。

但同时糜坚青表示，只有对CAR-T的安全性和有效性有充分把控后，才能将其往二线、高危一线应用。

例如，将CD19 CAR-T用于LBCL的治疗，Yescarta自2017年10月作为首个LBCL的CAR-T疗法获批，积累了五年临床使用经验，才将其从后线推至二线。

除了在原血液肿瘤适应症的应用时机上前移，糜坚青还表示可以探索其他疾病领域，如：将CD19、BCMA CAR-T用于自身免疫疾病治疗。

糜坚青从机理上解释了CAR-T治疗自免的可能性：自免疾病的发病原因是免疫过度，进而产生抗体攻击自身的器官和细胞。CAR-T细胞进入人体后，可杀伤体内产生抗体的浆细胞或浆细胞的前体细胞-B淋巴细胞，阻止抗体产生，进而治疗自免疾病。

目前国外研究观察到CAR-T治疗自免疾病的初步疗效。2022年9月在线发表在Nature Medicine的一篇文章报告了5例难治性系统性红斑狼疮患者，经过CD19 CAR-T细胞治疗后，病情得到改善且在17个月的随访期中未复发。该研究团队今年2月又在《柳叶刀》发表了CD19 CAR-T治疗另一自免疾病——抗合成酶抗体综合征的初步疗效。

不过CAR-T在自免领域的研发尚处早期阶段，国内仅有药明巨诺、驯鹿生物向CDE提交自免疾病的临床申请，其中药明巨诺的瑞基奥仑赛已取得临床批件，即将启动系统性红斑狼疮的临床研究。

异体、序贯和双靶点各有亮点

除了在自体CAR-T中寻找开发的差异化路线，糜坚青认为，细胞疗法的探索还可以在异体CAR-T、序贯或双靶点CAR-T中发现可能性。

异体CAR-T的开发，区别于自体CAR-T的个体化治疗，从理论上说具备了现货供应的优势，能够降低生产成本、缩短生产时间。

但糜坚青认为，异体CAR-T短时间内还无法替代自体CAR-T。最大的难题在于异体CAR-T是利用外源T细胞制备，存在免疫细胞异体排斥反应。且从目前的研究进展看，异体CAR-T的疗效还无法超过自体疗法。

以BCMA 靶点为例，传奇生物的自体CAR-T西达基奥仑赛在MM的总反应率（ORR）高达97.9%，严格的完全应答（sCR）为82.5%；目前国外开发通用现货型CAR-T疗法的Allogene，其核心产品ALLO-715同样针对MM，Ⅰ期临床结果显示ORR为55.8%，CR/sCR率为25%。