基于「硫氟交换」点击化学的超快放射性氟

基于放射性同位素氟-18的正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）作为一种非入侵式分子成像技术在癌症和神经退行性疾病的早期诊断、疾病的病理生理研究和药物研发中有着广泛的应用。现阶段PET成像的发展遇到了两个明显的瓶颈。其一，氟-18同位素的半衰期仅110分钟，活度稍纵即逝。这意味着化学家必须争分夺秒地将从核反应得到的「氟-18」氟化氢整合到靶标的示踪剂分子中形成含「氟-18」的小分子、多肽或抗体。然而传统氟化反应高度依赖碳-氟键形成，它们往往涉及迟缓的反应动力学，多步合成以及耗时的色谱纯化等。其二，目前常用的诊断试剂工具箱匮乏且大多不具备靶向性（如：18F-FDG），而未来的精准医疗亟需兼容更复杂靶向性分子的18F放射合成方法。

氟磺酸酯（Ar-O-SO2-F）是一类重要的「硫氟交换」点击化学砌块，可通过苯酚-硫酰氟反应合成得到。与有机化学家对酰卤类化合物的一般认识不同，氟磺酸酯具有极高的化学惰性。氟磺酸酯对水溶液、强酸强碱、氧化还原剂都表现出异常的稳定性，这与其电子等排体（isostere）三氟甲氧基非常相似。氟磺酸酯的化学惰性使其能够被应用于多步复杂天然产物或药物分子的合成；它对药物化学中最常用的十个反应匀具有一定抗性。更重要的是，如图示的一些氟磺酸酯生物活性分子具有极高的体内稳定性。有时，它们甚至可以被视为药效团，提高其前体化合物的生物活性。

图1. 氟磺酸酯独特的稳定性。图片来源：JACS

基于上述背景，本文作者发展了一类基于「硫氟交换」点击化学的超快放射性标记用于新型PET成像示踪剂「氟-18」氟磺酸酯的全自动合成，并通过小鼠肿瘤模型的活体成像初步证明其潜在的医用价值。

首先，作者开创性地使用时间依赖性饱和转移核磁共振（time- dependent saturation transfer NMR）的手段勘明了有机氟磺酸酯与无机氟盐之间的快速氟交换。密度泛函分析进一步证实了该交换过程的势垒低至10 kcal/mol，说明氟交换反应可以在室温以较快速度发生。

图2. 氟磺酸酯与无机氟盐的快速交换反应。图片来源：JACS

然后，作者优化了放射性合成的反应条件。使用经典的「氟-18」氟化钾/穴醚组合，在室温条件下只需30秒即完成了近乎当量的转化，得到具有高比活度、高放化纯度的「氟-18」氟磺酸酯。更为重要的是，反应中的微量副产物可以通过简单的C18柱吸附/洗脱除去，避免了耗时的色谱纯化。只需2分钟，即可得到可以用于PET成像的示踪剂。通过底物范围的研究，作者发现这一反应兼容性极强。几乎所有药物分子中常见的官能团均不显著影响其交换速率 — 放射性产率范围在83–100%，中位数98%。

图3. 「18F-硫氟交换」。图片来源：JACS

除了放射性产率，比活度是衡量放射性合成的一个重要参数，它决定了示踪剂在体内成像的信噪比。虽然通过氟交换的方法理论上无法得到完全放射性标记的产物，但是该方法通过提高放射性氟盐的化学计量可以得到足够满足医学成像的比活度，最高可达280 GBq/mol。

为检验这类新型示踪剂，作者合成了聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼的衍生物。通过对晶体结构的分析，作者将奥拉帕尼暴露在溶剂一侧的环丙基替换成苯基氟磺酸酯。这一衍生物继承了奥拉帕尼对PARP的亲和性。同时，在血清中表现出和奥拉帕尼相当的稳定性。作者随即应用新开发的「硫氟交换」反应放射性标记该衍生物分子35，并通过尾静脉注射入小鼠肿瘤模型。PET成像中，移植瘤部位相比健康组织被显著点亮。阻断实验中，当肿瘤组织预先被过量奥拉帕尼饱和，则无法再被示踪剂点亮。这套实验证明示踪剂的对肿瘤等PARP高表达组织的选择性，也成为了第一例基于硫-氟键的「氟-18」示踪剂用于活体PET成像。为后续基于该反应设计新型示踪剂，特别是小分子含「氟-18」靶向示踪剂奠定了基础。

图4. 基于氟磺酸酯的移植瘤PET成像。图片来源：JACS

该工作近日发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society），并被美国《化学化工新闻》杂志（C&EN）报道 [1]。论文由斯克利普斯研究所巴里夏普莱斯（K. Barry Sharpless）教授、吴鹏教授和上海科技大学杨光教授共同指导完成，第一作者是斯克利普斯研究所郑钦珩博士、上海科技大学免疫化学研究所许红涛副研究员。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Sulfur [18F]Fluoride Exchange Click Chemistry Enabled Ultrafast Late-Stage Radiosynthesis

Qinheng Zheng, Hongtao Xu, Hua Wang, Wen-Ge Han Du, Nan Wang, Huan Xiong, Yuang Gu, Louis Noodleman, K. Barry Sharpless*, Guang Yang*, and Peng Wu*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c09306

参考资料：

1. Fluoride-swapping reaction offers speedy way to make radiochemicals

https://cen.acs.org/synthesis/radiochemistry/Fluoride-swapping-reaction-offers-speedy/99/web/2021/03

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