ADC新药“大闹”AACR

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2023年美国癌症研究协会（AACR）年会正在召开，会议涵盖了众多前沿进展、新靶点探索、药物临床突破、新技术和新理念的全球最新研究，也成为众多企业寻找机会和展现实力的舞台。作为创新药时下最火热的赛道，跨国药企持续突破、国内企业踏步前进，共同为我们在AACR上呈现了ADC药物领域的诸多重要进展。

MNC突破向前

1. HER3-DXd

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是第一三共基于专有的DXd ADC技术设计的靶向HER3的ADC产品，由人源化抗HER3 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd），通过可裂解四肽连接肽组合而成。

在2023年日本肿瘤内科学会（JSMO）年会期间，第一三共已经公布了HER3-DXd两项早期临床试验数据（肺癌U31402-A-U102，乳腺癌U31402-A-J101），其中对包括78名患者既往接受过三代EGFR-TKI以及含铂化疗的102名接受HER3-DXd推荐剂量（5.6 mg/kg）治疗的EGFR突变NSCLC患者汇总分析结果显示，HER3-DXd在中位随访23个月（11.8-36.0个月）内，客观缓解率（ORR）达到40.2%，疾病控制率（DCR）为78.4%，缓解持续时间（DOR）为7.6个月，无进展生存期（PFS）为6.4个月，总生存期（OS）为15.8个月。

此次AACR会议上，HER3-DXd也将公布了在三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC中，相对于铂类化疗的临床III期HERTHENA-Lung02研究最新进展。HERTHENA-Lung02的研究结果，或将进一步前移HER3-DXd的临床治疗线级，为三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后的靶向治疗提供新选择。

HER3-DXd之外，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)也将首次公布作为单药或联合疗法用于晚期转移性实体瘤的临床II期TROPION-PanTumor03研究动态。TROPION-PanTumor03研究是阿斯利康和第一三共在2022年8月登记的一项国际多中心研究，其中涵盖了美国、加拿大、中国、日本和韩国等地，旨在评价Dato-DXd作为单一疗法或与抗癌药物联合治疗晚期/转移性实体瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

2. AZD9592

AZD9592是阿斯利康针对EGFR/c-Met开发的一种双特异性抗体偶联物 (ADC)，通过可切割接头将抗体与阿斯利康拓扑异构酶1抑制剂 (TOP1i) 有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，旨在将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞。AZD9592抗体采用了经临床验证的DuetMab单价双特异性IgG技术，可选择性地结合包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 和头颈鳞状细胞癌 (HNSCC)在内的多种实体瘤表面高度表达的EGFR和c-Met，但相较于EGFR对c-Met具有更高的亲和力（>15倍），旨在减少正常组织中EGFR驱动的毒性。

AZD9592是全球首个进入临床开发的EGFR/c-Met ADC，旨在同时克服限制其他靶向药物的通路介导的耐药机制。Met扩增或蛋白质过表达已被确定为对EGFR抑制剂（如奥希替尼）产生临床耐药性的最常见机制。AZD9592单药疗法在多种携带EGFR和c-Met表达的肿瘤患者（包括EGFR突变体 (m) 和野生型 NSCLC以及头颈鳞状细胞癌）衍生异种移植(PDX) 模型中显示出体内活性。在临床相关剂量水平的广泛范围内观察到治疗客观响应（从基线肿瘤体积减少30%以上），包括以2 mg/kg的最低测试剂量治疗的EGFRm NSCLC肿瘤的反应率为41%。AZD9592与奥希替尼的联用也在单独使用奥希替尼时进展以及原发性耐药（EGFR ex20ins）的患者肿瘤细胞PDX模型中显示出治疗益处。

EGFR/c-Met ADC之外，阿斯利康和Fusion联合开发的靶向EGFR/c-Met的放射偶联药物[225Ac]-FPI-2068 (FPI-2068)近期也获得FDA批准开展临床研究。似乎，阿斯利康走在了EGFR/c-Met双抗偶联药物的全球开发最前端，不免令人充满期待。此外，阿斯利康也将在AACR披露AZD5335（FRα ADC）和小分子AZD0466等多款药物研究动态。

Biotech开拓进取

2020年开始，便一直期待着EGFR/c-Met双抗偶联药物能够实现突破。随着阿斯利康AZD9592的临床开启，特别是在广州也设置了研究基地，更进一步拉近了中国患者与全球首创药物的距离。EGFR/c-Met双抗偶联药物在成药机制上不存在挑战，成功的药物设计也将对EGFR/c-Met双抗、EGFR ADC和MET ADC的竞争格局产生重要影响。在国内药企中，百奥赛图也率先发力，开发了一款EGFR/c-Met双抗偶联药物YH013，令其成为国内首家布局EGFR/c-Met ADC的Biotech。

1. YH013

YH013是百奥赛图利用其专有的共同轻链RenLite小鼠平台和KIH（knobs-into-holes）技术开发的一款全人EGFR/Met BsADC。YH013通过蛋白酶可切割接头将BsAb与单甲基auristatin E (MMAE) 偶联，在NCI-H1975和NCI-H292细胞系衍生的异种移植模型中表现出显著的剂量依赖性抗肿瘤功效。

临床前研究显示，与EGFR/Met共表达NCI-H1975细胞系中的亲本单价抗体相比，双特异性抗体（BsAb）显示出增强的内化和结合亲和力。而在共表达EGFR和Met的NSCLC和胰腺导管腺癌(PDAC)多个患者来源的异种移植物中，BsADC（YH013）在较低剂量 (3mg/kg) 下便表现出优于基准抗体（BsAb）的卓越和持久疗效。

百奥赛图立志成为全球新药发源地，创新药布局正在不断提速。本届AACR会议，百奥赛图还将公布BCG022（HER3/Met ADC）、BCG033（PTK7/TROP2 ADC）和BSA01（EGFR/MUC1 ADC）等药物的研究动态。

2. DB1303

4月3日，映恩生物宣布与BioNTech就两款抗体偶联药物（ADC）管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议条款，映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款。

DB-1303是映恩生物基于DITAC技术开发的一款HER2 ADC产品，由靶向HER2的单克隆抗体和新型拓扑异构酶-1抑制剂（P1003）偶联而成。此前披露的数据显示，P1003具有旁观者效应和快速清除的性质，在肿瘤组织中的Cmax比外周血中的Cmax高约45倍，可能有助于增加DB-1303的用药安全性，并且在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现的间质性肺炎。

本届AACR会议，映恩生物将公布DB-1303的两项研究报告，其中一项将涉及DB-1303首次人体试验的初步安全性和抗肿瘤活性。在临床前与DS-8201相比具备的优势，能否在临床中展露优势，将是更值得期待的结果。

3. GQ1010

4月13日，AACR会议开幕前夕，Pyramid Biosciences宣布与启德医药达成了独家许可协议，获得在大中华区以外开发和商业化TROP2 ADC药物GQ1010的全球权益。根据协议条款，启德医药将获得2000万美元的预付款和高达10亿美元的额外里程碑付款，以及潜在的分级销售提成。

GQ1010采用了启德医药的连续流偶联工艺平台iLDC，通过利用稳定的接头和下一代喜树碱类似物与抗体偶联而成的一款ADC。启德医药是国内较早将Sortase酶应用于ADC偶联技术的企业，在创立启德医药之前，创始人秦刚便以自然人身份提交相关专利申请。本届AACR会议，启德医药将携带GQ1010和GQ1001两款药物的三项报告亮相。其中，GQ1001也是启德医药利用连接酶催化偶联技术和拥有专利的开环连接子技术，通过毒素DM1与trastuzumab的定点特异性偶联产生的HER2 ADC，也是启德医药首款申报临床的ADC产品。

GQ1001在专利中披露的数据是对标罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla），而GQ1010已经开始对标DS-1062和戈沙妥珠单抗（Trodelvy）。数据显示，GQ1010在多种Trop2阳性癌细胞系中，表现出比DS1062更有效的体外细胞毒性和旁观者杀伤能力。同时，在包括TNBC、胃癌、头颈癌和胰腺癌在内的不同模型中也表现出与体外数据一致的体内抗肿瘤活性。报告中描述，在这些模型中，GQ1010表现了疗效优于DS1062和Trodelvy的潜力。

德曲妥珠单抗的问世，将带来ADC药物开发格局的改变。Ambrx就曾因治疗格局的改变和竞争，放弃了HER2 ADC药物ARX788的内部开发，由新码生物继续推进国内的研究和上市申请。如今，Ambrx又携带ARX517（PSMA ADC）和ARX305（CD70 ADC）开启下一段征程。当然，ARX305依旧利用肟共轭化学键将抗体与不可切割的PEG接头和膜不可渗透的有效载荷（pAF-AS269）偶联。

Pharma奋起勃发

Biotech正在通过产品License out实现创新价值，而Local Pharma也通过渠道来彰显商业化能力。鲜明的实例便是正大天晴的派安普利单抗，作为后来者并且未进医保的情况下，在15款PD-1类免疫疗法（PD-1、PD-L1和PD-1/CTLA-4）产品的竞争中，2022年仍实现全年销售额5.58亿元，同比增长164%，况且还是在没有适应症数量优势下取得的傲人成绩。因此，也就不难理解，以恒瑞、石药、正大天晴等为代表的Local Pharma们依旧整仓布局成熟实力靶点ADC的原因。

1. SHR-A1811

恒瑞医药将携带SHR-A1811和SHR-A1921两款药物的五项报告亮相本届AACR。其中，SHR-A1811是恒瑞医药开发的一款Her2 ADC药物，将首次报告用于治疗HER2阳性或突变实体瘤以及HER2突变NSCLC患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗癌活性的临床数据。本届AACR，或许也有望为我们揭开SHR-A1811的真实面目。

SHR-A1921则是恒瑞医药开发的一款 TROP2抗体偶联药物，也将首次披露用于晚期实体瘤治疗的临床数据。其次，SHR-A1921的设计理念、临床前安全性和疗效研究数据也将同步公开。

2. SYSA1801

SYSA1801是石药集团开发的一款CDLN18.2 ADC产品，由靶向CLDN18.2的单克隆抗体 (mAb) 和单甲基auristatin E (MMAE)通过可切割接头以DAR为2组合而成。Claudin18.2 (CLDN18.2) 是一种通常仅在胃粘膜上表达的紧密连接蛋白，在胃、胰腺、食管、卵巢、肺和其他实体瘤中过表达。2022年7月，石药集团宣布以2700万美元首付款，最高1.48亿美元的潜在开发和监管里程碑付款以及最多10.2美元的潜在销售里程碑付款授予Elevation Oncology在大中华之外开发和商业化SYSA1801（EO-3021）的全球权益。

2023年1月，Elevation Oncology宣布暂停对seribantumab临床开发的进一步投资，重新调整资源以专注推进EO-3021和其他管道计划，并裁员约30%以保障公司运营至2024年第四季度。同期，Elevation也宣布将在上半年的大型医学会议上展示EO-3021的临床前概念验证数据，本届AACR也算是完成了承诺兑现。

临床前的研究结果显示，EO-3021与癌细胞的结合、内吞、MMAE释放和增殖抑制都依赖于CLDN18.2的表达。EO-3021（EC50：172ng/ml）和EO-3021 mAb（EC50：130 ng/ml）表现出相似的ADCC水平。EO-3021而非EO-3021 mAb促进G2/M细胞周期停滞和细胞凋亡，并且在CLDN18.2低、中和高表达的细胞系中表现出强大的活性（IC50：7-456 ng/mL）。同时，EO-3021分别在源自胰腺癌 (2-10 mg/kg)、胃癌 (0.5-10 mg/kg) 和肺癌的CLDN18.2低、中和高表达体内模型中表现了诱导肿瘤消退（4 毫克/千克）的潜力。报告还声明，相较于EO-3021，标准护理 (SOC) 化疗和EO-3021 mAb并未在体内模型中诱导肿瘤消退。

除了药物研究进展之外，AACR会议上更有多场ADC技术探索和领域分析的报告，包括ADC药物Linker的选择、免疫载荷及新技术探索、创新位点特异性双载荷（dpADC)、非肿瘤领域ADC进展以及如何设计差异化的ADC产品等内容。

此外，医药魔方也将继续开展2023 AACR的解读分析直播活动，包括对会议摘要的整体分析、最值得关注的8大靶点重点解读以及新药开发机会分析等，敬请期待。

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医药魔方读者调研问卷

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