【综述】颈动脉体与阻塞性睡眠呼吸暂停相关高血压研究进展

二、慢性间歇低氧致颈动脉体活化机制

颈动脉体的传入神经为窦神经（舌咽神经分支），通过岩神经节换元后将信号传至脑干延髓孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）。颈动脉体主要由Ⅰ型细胞（又称球细胞，起感受器作用）与Ⅱ型细胞（又称胶质细胞，起支持作用）组成。低氧影响Ⅰ型细胞上包括TASK1/2在内的多个细胞膜离子通道的通透性，减少外向电流[14,15]，使细胞膜去极化，导致电压依赖Ca2+通道的开放。Ca2+内流触发细胞内包含腺苷、多巴胺、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸等神经递质的囊泡转运与释放，促使窦神经爆发动作电位，将低氧刺激信号传入脑干NTS，引起呼吸与循环生理效应。

1．颈动脉体对低氧的感知：

（1）细胞膜感受途径假说：这一假说由López-Barneo等[16]首次提出，认为低氧时出现低氧敏感性细胞膜K+通道关闭，膜电位去极化，进而Ca2+内流，触发颈动脉体神经递质的释放与窦神经传入活性增加。而后续研究显示低氧诱导的膜K+通道关闭与细胞去极化通过线粒体间接引起，尚无证据支持膜K+通道可直接感知低氧[17]。（2）线粒体低氧感受途径：O2是线粒体呼吸链最终电子接受者，与线粒体复合物Ⅳ的CuB/heam a3双核金属中心结合。线粒体毒性物质可增加肺通气量与加快心率，同时使颈动脉体对低氧的反应性增强，且呈剂量依赖性；线粒体抑制剂与解偶联剂可促进Ⅰ型细胞神经递质释放增加。一氧化氮竞争性抑制O2与线粒体复合物Ⅳ的结合，同样增加线粒体对低氧的反应性[18]。上述研究结果表明，线粒体功能参与对低氧的感知。低氧时由于电子接受者O2缺乏，使线粒体呼吸链电子传递受阻，可发生电子逆向传递，通过复合物Ⅰ传递形成活性氧（reactive oxygen species，ROS）与NADH，敲除Ndufs2基因失活复合物Ⅰ的小鼠则完全失去了对低氧（10% O2）的感知能力[19]。上述途径产生的活性氧可降低细胞膜K+通道电导，使细胞去极化，进而使电压依赖Ca2+通道开放，促使Ⅰ型细胞神经递质释放，给予活性氧清除剂预处理可消除颈动脉体对低氧的感知[19,20]。（3）低氧诱导因子-1/2（hypoxia-inducible factor-1/2，HIF-1/2）感受途径：HIF-1/2均由α与β两个亚基组成，HIF-1与HIF-2表达失衡对活性氧的产生具有重要作用。HIF-1使NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，Nox2）表达增加，而HIF-2则导致超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）生成增加。CIH刺激导致Ⅰ型细胞Ca2+内流，通过Ca2+依赖的蛋白激酶C激活mTOR与PHDs信号途径使HIF-1表达增加，同时通过Ca2+激活的蛋白酶（calpains）下调HIF-2表达，最终导致氧化-还原状态失衡，使活性氧浓度增加[21,22]。生成的活性氧可诱导Ca2+内流进一步影响HIF-1/2的表达，形成正反馈调节。内流的Ca2+也可触发颈动脉体的Ⅰ型细胞神经递质的释放。

2．颈动脉体活性调节相关的气体递质：

颈动脉体感知低氧过程中可产生大量活性氧，但活性氧并不直接活化颈动脉体，而是通过ROS-CO-H2S信号途径参与颈动脉体的活化。颈动脉体内Ⅰ型细胞内含有丰富的血红素加氧酶-2（heme oxygenase-2，HO-2）和胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase，CSE），分别为一氧化碳和H2S气体递质合成的关键酶，产生的一氧化碳和H2S参与颈动脉体活性的调节。常氧时，HO-2以NADPH和O2为辅因子，催化亚铁血红素分解为胆绿素和一氧化碳，而一氧化碳通过蛋白激酶G信号依赖途径抑制CSE的活性，从而使H2S的产生减少。低氧时，活性氧产生增多，活性氧抑制HO-2活性，使一氧化碳生成减少，此时一氧化碳对CSE的抑制作用被解除，H2S增多[23]。H2S可增加颈动脉体活性（窦神经传入活性增加），同时伴内脏交感神经活性增加及相应的血压升高，CSE基因敲除或外源性给予CSE抑制剂可明显抑制上述过程[12]。

3．颈动脉体长时程易化：

Peng等[24]发现间歇低氧刺激10 d可使大鼠颈动脉体出现功能重塑（即LTF），表现为脱离低氧环境后颈动脉体基础活性仍显著高于对照组，进一步研究揭示活性氧的生成增加与线粒体复合物Ⅰ的电子链持续受抑制参与了LTF。Nox2是生成活性氧并引起LTF的关键酶，CIH使Nox2的活性增加12倍，抑制Nox2活性可抑制Ⅰ型细胞活性氧的生成与神经递质5-HT的释放，同时消除LTF[25]。

血管紧张素Ⅱ、内皮素-1与5-HT均可通过活性氧依赖途径参与颈动脉体的LTF[26]。CIH导致大鼠颈动脉体的血管紧张素Ⅱ受体1（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）表达增加，局部给予AT1R阻滞剂氯沙坦可抑制交感神经活性增加及血压升高反应[27]。AT1R介导的信号途径促进NADPH氧化酶gp91phox的表达而产生活性氧，通过活性氧的信号途径使颈动脉体在常氧与低氧刺激时反应性活性均明显升高。此外，单独抑制H2S的产生可消除活性氧依赖的颈动脉体低氧感知与LTF，同时明显降低血压[12]，提示H2S在介导LTF过程中的核心地位。

慢性炎症反应亦是颈动脉体对低氧刺激长时程易化的机制之一。研究证实，长期CIH可使大鼠颈动脉体多种炎症介质表达增加，包括TNF-α，IL-1β，IL-6等。慢性炎症使颈动脉体活性持续升高，而抑制颈动脉体活性的炎症反应可降低CIH诱导的颈动脉体活性，同时抑制交感神经活性，降低血压[28,29,30]。

颈动脉体的Ⅰ型细胞与窦神经的突触后膜也可发生结构重塑。间歇低氧使突触后膜（窦神经末梢）嘌呤P2X受体表达增加，导致窦神经的传入活性增强，表现为通气反应的LTF与全身交感神经的LTF，参与高血压的维持[31]。

三、颈动脉体活化增强交感神经活性的神经反馈通路

目前认为，延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM）是产生和维持心交感神经和交感缩血管神经紧张性的重要部位，接受来自延髓NTS与延髓尾端腹外侧区（caudal ventrolateral medulla，CVLM）的调控信息。RVLM神经元兴奋时可引起交感神经活动加强和血压升高，CVLM神经元兴奋则抑制RVLM神经元活动[32]。颈动脉体活化促发窦神经发生动作电位，将信号传入脑干NTS，引起呼吸反应与交感神经活性增强。低氧刺激时，颈动脉体神经传入活性增加，通过NTS激活RVLM神经元增加系统交感神经活性，同时抑制来自颈动脉窦传入神经通过NTS-CVLM对RVLM的抑制作用，进而消除来自颈动脉窦压力感受器减压反射的负反馈降压作用[33]。因此，颈动脉体活化可通过激活交感神经通路直接升高血压，也可抑制减压反射间接升高血压，共同促进高血压的发生与维持。此外，研究显示NTS神经可投射到斜方体后核（retrotrapezoid nucleus，RTN），通过RTN调节呼吸中枢，同时增加交感神经的活性[34]。

颈动脉体介导的高交感神经活性可对抗CIH所致副交感神经兴奋引起的生理学效应。CIH所致的迷走神经兴奋性神经通路不需要颈动脉体参与，而是直接受脑干GABA能神经元与甘氨酸能神经元调控，且OSA患者的迷走神经功能往往受损，当迷走神经兴奋性增加时心率减慢，而迷走神经兴奋性降低时心率加快[35]。实际上，机体大多数血管不受副交感神经支配，OSA引起的副交感神经活性变化一般不影响血管阻力，颈动脉体活化引起的交感神经兴奋性增高可对抗迷走神经对心脏的作用，同样也可以对抗非REM睡眠所致的副交感神经兴奋。所以，OSA患者副交感神经的异常变化可能对血压的影响不大。

四、小结与展望

OSA是高血压发生发展的独立危险因素。颈动脉体感受CIH，将低氧刺激信号通过窦神经传至中枢，导致全身交感神经活性增加；同时，其传入通路也通过传入侧支抑制颈动脉窦压力感受器的减压反射，进而致血压增高。颈动脉体活性的LTF是高血压得以维持以及难治性高血压发生的重要因素之一。目前，以颈动脉体为靶向的难治性高血压治疗方案包括靶向药物与颈动脉体消融术。针对颈动脉体腺苷P2X3受体拮抗剂的靶向药物在动物实验中已经用于高血压的治疗[36]，因此，基于颈动脉体及相关通路的靶向药物有望成为难治性高血压的治疗新策略。颈动脉体消融术业已用于临床研究，Narkiewicz等[37]对15例难治性高血压患者行单侧颈动脉体切除术，使平均血压下降26 mmHg，研究共观察12个月，期间患者均未出现明显呼吸循环方面的不良反应；但切除双侧颈动脉体，患者出现夜间氧合恶化的风险[38]。虽然，颈动脉体消融术为难治性高血压提供新的思路与方法，但颈动脉体在维持多种生理稳态具有重要意义，包括高原适应、潜水反射、运动中的血气维持、调节急性低氧诱导的心肺反射等，因此，颈动脉体消融术远期疗效及不良反应仍需进一步观察与评估[39]。返回搜狐，查看更多