科研进展｜华南农业大学兽医学院药理团队陈建新研究员课题组在流感防治药物研究方面取得重要进展

近日，华南农业大学兽医学院药理团队陈建新研究员课题组在国际病毒学经典期刊Antiviral Research（影响因子10.1）上在线发表了题为“Artesunate inhibits PDE4 leading to intracellular cAMP accumulation, reduced ERK/MAPK signaling, and blockade of influenza A virus vRNP nuclear export”的研究论文（论文链接：https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2023.105635）。该研究发现抗疟药物青蒿琥酯（Artesunate，AS）在细胞上对不同亚型甲型流感病毒（Influenza A virus, IAV）的复制具有显著活性抑制，对感染IAV小鼠具有显著保护作用，并揭示AS通过调控PDE4/cAMP/ERK信号通路抑制IAV复制的作用机制。

青蒿素是屠呦呦等中国科学家从菊科植物黄花蒿中分离得到的具有抗疟活性的倍半萜内酯化合物，其衍生物双氢青蒿素和青蒿琥酯（AS）等青蒿素类药物是世卫组织推荐的一线抗疟药物。课题组通过病毒感染细胞模型发现青蒿素类抗疟药物青蒿素、蒿甲醚、双氢青蒿素以及AS在A549和MDCK细胞中具有显著抑制IAV增殖作用，其中AS的抑制作用最强（EC50:7.93μM和7.56μM）。进一步通过作用机制研究发现，AS通过抑制磷酸二酯酶4（0PDE4）的活性升高细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的水平，使C-Raf中Ser-259位点磷酸化导致C-Raf失活从而抑制其下游的ERK磷酸化，最终导致病毒核糖核蛋白复合物（Ribonucleoprotein complex，vRNP）核输出受阻，抑制病毒的复制。

AS细胞内抗IAV感染机制示意图

课题组还通过体内药效评价确定腹腔注射AS显著提高H1N1和H5N1感染小鼠的存活率（对H1N1感染：AS给药组60% VS 病毒对照组10%；对H5N1感染：AS给药组33.3% VS 病毒对照组0.0%；），并且在H5N1感染后延迟24 h给药，AS和帕拉米韦联合用药，显著提高感染小鼠的存活率。

该项研究成果对医学临床上应用AS治疗流感提供了新的选择，同时揭示了PDE4是开发新型抗IAV药物的潜在靶点。据悉，陈建新课题组于2022年在国际病毒学Top期刊Journal of Virology报道了青蒿琥酯对猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）具有显著抑制作用并揭示其作用机制（文章链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01487-21），本论文是在此基础上新的研究成果。

论文第一作者为兽医学院2019级博士研究生杨霞，博士后龙飞翔为该论文共同第一作者，陈建新研究员和我校丁颖讲座教授、澳大利亚La Trobe大学生物化学系Weisan Chen（陈卫三）教授为共同通讯作者，华南农业大学为第一单位。该论文获得了国家重点研发计划项目（项目编号：2022YFD1802103）和国家自然科学基金项目（项目编号：31572565）资助。