科技抗疫的使命担当

2021/12/22 信息来源： 生物医学前沿创新中心

科技部近日表彰了一批全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进集体和先进个人。北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）荣获“全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进集体”。

新冠肺炎疫情的暴发，在世界范围内给人类生活、健康带来了严重影响，也改变了很多科学家和研究机构的学术轨迹。ICG自成立之初，就以解决人民健康重大问题为初心，以服务国计民生为目标。面对疫情，ICG勇于担当，第一时间积极投入科学抗疫工作，发挥自身在单细胞基因组学测序技术、基因编辑技术等的前沿优势，研发治疗与预防策略、优化检测诊断技术，为科技抗疫作出卓越贡献。

时间回到2020年1月23日，ICG主任谢晓亮在瑞士刚参加完达沃斯世界经济论坛，得知武汉封城，当即意识到疫情形势严峻，以及ICG所专长基因诊断在抗疫中所能发挥的潜在作用，他立刻更改行程回到北京，与同事们开始了ICG的科技抗疫征程。

新冠特效药物研发

作为单细胞基因组学的开拓者之一，谢晓亮的实验室有着领先国际的技术优势。科学家的素养让他敏锐意识到，高通量单细胞基因组学可能对找到中和抗体，抗击新冠病毒有所帮助。疫情刻不容缓，2020年1月27日，谢晓亮与课题组成员曹云龙博士迅速联系多家单位，积极协调各方资源，在各级领导和多家单位的大力支持下，成功组建了一支涵盖北京大学、北京佑安医院、中国医学科学院、军事医学科学院等多家领域权威研究机构，联合义翘神州、药明生物等公司的超强技术力量合作研发团队。

在短短3个月的时间内，合作团队利用单细胞测序技术，从60名康复期病人的血浆中成功筛选出20多种高活性中和抗体。其中编号为DXP-593、DXP-604的中和抗体表现突出。小鼠模型体内抗病毒实验证实，这两个中和抗体兼具治疗及预防功效，研究成果2020年5月19日发表在《细胞》杂志【1】。

左起：北京大学ICG耿晨阳、曹云龙、谢晓亮，佑安医院粟斌、郭向华（2020年2月7日摄于北京大学）

2020年9月15日，合作团队在《细胞》杂志再次发表论文【2】，报道了结构生物学家苏晓东、肖俊宇课题组获得的DXP-593/DXP-604与新冠病毒刺突蛋白三聚体冷冻电镜结构，揭示了这两个表位不同的抗体对能有效抑制新冠病毒的免疫突变逃逸。随后该抗体被药明生物公司作为候选药物生产，由丹序生物和百济神州在国内国外进行临床试验。DXP-593临床试验一期二期完成后，不幸被贝塔株、德尔塔株逃逸，而DXP-604作为单个抗体来使用，则不会被德尔塔株等逃逸，依然对奥密克戎株有效【3】。DXP-604在一期临床试验中证实了其安全性，二期临床正在进行中，在今年十月疫情反复时，被批准在北京地坛医院作为同情用药紧急使用，治疗效果显著，患者核酸转阴时间大幅缩短，无一人转为重症。

追踪新发地疫情、发现冷冻链传播

2020年6月，北京暴发疫情，共发现368人新冠病毒核酸阳性。这些感染者均与新发地市场有直接或者间接关联，未发现独立于该市场的早期传播链或独立传播链，提示新发地市场是此次疫情暴发的单一源头。

早在新冠疫情伊始，黄岩谊、谢晓亮联合团队同合作者一起恰好在PNAS杂志上发表了基于Tn5转座酶的转录组测序快速建库方法SHERRY，与已有方法相比，SHERRY大大简化了建库的过程。在SHERRY的基础上加以改进，黄岩谊同合作者一起进一步形成新的实验方案MINERVA。

新发地综合交易大厅地下一层的工作人员与环境样本新冠病毒核酸阳性的空间分布图及相关摊位病例的抗体检测结果

黄岩谊教授与北京市疾控中心、中国医学科学院病原生物学研究所、中国科学院基因组研究所、清华大学等科研人员组建合作团队，利用MINERVA，通过对新发地疫情病例和环境样本进行高通量测序，揭示了新发地疫情病毒为单一性的新发境外输入，提示冷链运输食品可成为新冠病毒传播疫情的载体，为快速控制北京新发地疫情、疫情精准防控策略提供了重要依据，相关研究成果于2020年10月23日发表在《国家科学评论》杂志上【4】。

研究论文截图

我国多地从进口冷冻食品包装表面检测到新冠病毒的核酸，但其传播风险并不明确。该联合团队首次揭示了冷链传播或是新冠病毒传播新途径。认真评估食品冷链在病毒感染和传播路径中的作用和风险，是“外防输入”的重要措施，对于完善疫情防控策略、避免疫情再发具有重要意义。

新冠疫苗加强第三针

今年开始，新冠疫苗已在全国范围内普遍接种。但随着新冠病毒的不断传播，其突变株在世界各地出现。突变株可以通过刺突蛋白的受体结合结构域（RBD）和N末端结构域（NTD）上的突变引起免疫逃逸，曹云龙博士联合昌平实验室、中国药品生物制品检定所、北京地坛和佑安医院、中科院生物物理所和微生物所等5月发表于《细胞研究》杂志的结果证明半数中和抗体已被贝塔株逃逸【5】。

随后，他们也发现第二针疫苗接种者血液的中和抗体滴度在几个月内明显减弱，但体内的免疫记忆并未丢失【6】；现有疫苗对现在广泛流行的德尔塔变异株抗御能力降低，可造成突破感染。但接种第三加强针，即使在灭活疫苗第二针12个月以后，仍能在7天内唤醒免疫记忆，14天达到峰值，能有效抗御德尔塔变异株；第三针的最佳接种时间是在第二针之后的6个月，效力至少可维持9个月。

这项研究为国家相关部门制定疫情防控政策提供了急需数据支持，国务院联防联控机制在2021年8月份启动了新冠疫苗加强针接种。根据疫情防控需要，北京大学已于10月27—31日为校内师生接种新冠疫苗加强针。

除了研发治疗新冠肺炎的特效药——中和抗体药物外，中心PI也在阻止病毒传播的有效策略——疫苗研发上发力。

环状新冠RNA疫苗研发

在新冠病毒不断变异的大背景下，现有疫苗和治疗性抗体或将逐渐降低效果。对此，魏文胜团队开辟了具有自主知识产权的环状RNA技术路线，面对病毒突变的严峻情况，团队针对贝塔株和德尔塔株突变位点设计了新的环状新冠RNA疫苗，对贝塔株以及德尔塔株抵抗能力最强，对其他突变仍具有抵抗力。小鼠动物实验结果显示，该疫苗能够对SARS-CoV-2假病毒进行有效中和，保护细胞不受感染【7】，这表明环状RNA疫苗在抗击新冠变种病毒上具有十分良好的应用前景。另外，魏文胜团队成功将环状RNA技术转化为生产力，成立圆因（北京）生物科技有限公司，专注于利用环状RNA （circRNA）技术开发疫苗及新型疗法。

环状RNA疫苗免疫动物后产生高效中和抗体

通过基于CRISPR激活系统的全基因组水平的功能获得性筛选，魏文胜团队发现了多个介导SARS-CoV-2入侵细胞的潜在新受体，为探究新冠病毒的新治疗靶点提供线索，相关成果于2021年8月20日发表于《中国科学：生命科学》杂志【8】。

与此同时，中心其他PI也积极利用自身科研累积，在不同的前沿方向贡献科技抗疫力量：

为协同建立新冠肺炎单细胞转录组大队列大数据，揭示新冠肺炎发病机制和免疫学特征发出中国学术界的声音，张泽民教授联合国内四十多家医院大学和研究机构自发组建了“新冠肺炎单细胞研究中国联盟”，经过4个多月的努力，对超过25T近150万个细胞的单细胞组测序分析，揭示了新冠病毒感染机制和在不同疾病发病阶段机体免疫反应特点，相关成果于2021年2月3日发表于《细胞》杂志【9】；白凡教授与合作者利用单细胞测序技术揭示了轻中型、重型患者从发病期到康复期整体免疫学变化特征、机制和规律，基于高通量单细胞转录组数据及配对的TCR/BCR序列数据，全面刻画了在不同症状患者中，先天性免疫细胞和T、B细胞亚群的动态变化、克隆特点等免疫反应特征，为进一步理解、控制和攻克新冠肺炎疫情提供了宝贵的数据参考和资源。相关成果于2020年8月12日发表于《自然-免疫学》杂志【10】。

岁月更迭，寒冬又至，ICG的科学家们依然在为抗击新冠疫情砥砺前行，而这也正是ICG的初心：以人民健康重大问题为导向，攻坚生物医学、服务国计民生。“天时人事日相催，冬至阳生春又来”，相信在国家的坚强领导、科学家的日夜奋进、社会的紧密配合下，阳春终将到来。

根据《科技部办公厅关于推荐全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进集体和先进个人的通知》（国科办奖〔2021〕23号），全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进集体和先进个人，经各省、自治区、直辖市科技厅（委、局）、新疆生产建设兵团科技局、国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制科研攻关组各专班单位评选推荐，由全国科技系统抗击新冠肺炎疫情表彰工作领导小组研究确定。

相关阅读：

关于公示全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进集体和先进个人拟表彰对象的公告

参考文献：

1. Cao, Yunlong; …Jin, Ronghua; Xie, X. Sunney "Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells," Cell 182(1), 73-84.e16 DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.025 (2020)

2. Du, Shuo; Cao, Yunlong; …; Wang, Youchun; Xie, X. Sunney; Su, Xiao-dong; Xiao, Junyu; Qin, Chuan "Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy," Cell 183(4), 10

3. Xinghuo Pang, …, Quanyi Wang, Mingkun Li, Jianbin Wang, Yanyi Huang, Jianwei Wang, COVID-19 Field Response Group, COVID-19 Laboratory Testing Group, Cold-chain food contamination as the possible origin of COVID-19 resurgence in Beijing, National Science Review, Volume 7, Issue 12, December 2020, Pages 1861–1864, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa264

4. Cao et al, Nature in press, Omicron escapes majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v1

5. Cao, Y., Yisimayi, A., Bai, Y. et al. Humoral immune response to circulating SARS-CoV-2 variants elicited by inactivated and RBD-subunit vaccines. Cell Res 31, 732–741 (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00514-9

6. Cao, Y., Hao, X., Wang, X. et al. Humoral immunogenicity and reactogenicity of CoronaVac or ZF2001 booster after two doses of inactivated vaccine. Cell Res (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00596-5

7. Liang Qu, Zongyi Yi, Yong Shen, Yiyuan Xu, Zeguang Wu, Huixian Tang, Xia Xiao, Xiaojing Dong, Li Guo, Ayijiang Yisimayi, Yunlong Cao, Zhuo Zhou, Jianwei Wang, Xiaoliang Sunney Xie, Wensheng Wei.bioRxiv (2020)doi: https://doi.org/10.1101/2021.03.16.435594

8. Zhu S, Liu Y, Zhou Z, Zhang Z, Xiao X, Liu Z, Chen A, Dong X, Tian F, Chen S, Xu Y, Wang C, Li Q, Niu X, Pan Q, Du S, Xiao J, Wang J, Wei W. Genome-wide CRISPR activation screen identifies candidate receptors for SARS-CoV-2 entry. Sci China Life Sci. 2021 Aug 20:1–17. doi: 10.1007/s11427-021-1990-5. Epub ahead of print. PMID: 34431042; PMCID: PMC8384091.

9. Ren X, …, Zhang Z, Qu K, Wang X, Chen J, Jin R, Zhang Z. COVID-19 immune features revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas. Cell. 2021 Apr 1;184(7):1895-1913.e19. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.053. Epub 2021 Feb 3. Erratum in: Cell. 2021 No

10. Zhang, JY., Wang, XM., Xing, X. et al. Single-cell landscape of immunological responses in patients with COVID-19. Nat Immunol 21, 1107–1118 (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0762-x

北京未来基因诊断高精尖创新中心介绍：

北京未来基因诊断高精尖创新中心（Beijing Advanced Innovation Center for Genomics，简称ICG）是2016年北京市在北京大学设立的一个多学科前沿交叉研究中心。ICG以基因组学关键突破为核心，以人类健康重大问题为导向，目标是建设成为国际领先的基因诊断研究机构。中心的长期目标正是通过精准基因组学、基因组编辑和功能解读的研究来发展技术驱动的生物医学，从而提高人类生殖健康水平、减少癌症引起的死亡。中心以人为本，强调源头创新和合作，加速基础科学研究到临床医学的转化。

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