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前言

本文数据来自世界卫生组织（WHO）2021年抗菌药物临床及临床前研发管线的报告，发布于2022年5月27日，数据收集截至2021年11月1日。

WHO优先级病原体：十二类最急需研发新型抗菌药物的耐药细菌。

最严重优先级（3）：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、铜绿假单胞菌（CRPA），耐碳青霉烯类/三代头孢类肠杆菌[包括肺炎克雷伯菌（CRKP)、大肠埃希菌等肠杆菌（CRE）]。

严重优先级（6）：耐万古霉素屎肠球菌（VRE）；耐甲氧西林/万古霉素金黄色葡萄球菌（MRSA/VRSA）；耐克拉霉素幽门螺杆菌；耐氟喹诺酮弯曲杆菌、沙门菌；耐三代头孢/氟喹诺酮淋球菌。

中等优先级（3）：青霉素耐药/中介的肺炎链球菌；耐氨苄青霉素流感嗜血杆菌；耐氟喹诺酮志贺菌。

WHO新药创新性评价指标：

（与已有抗生素）无交叉耐药（absence of known cross-resistance），新靶点（new target），新机制（newmode of action），新种类（new class）。

一

2017.7-2021.11新上市的12款抗菌药 

自2017年7月1日（表1），有12款新抗生素获美国食品与药物管理局（FDA）和/或欧洲药品管理局（EMA）批准上市：

a）总体来说，比已有疗法增加的临床收益很有限,价格更加昂贵。

b）80%（10/12）是已有抗生素类别的衍生物，细菌对这些类别抗生素的耐药机制已经建立，因此可以预料细菌将很快对它们产生耐药性。

c）仅Vabomere和Xenleta具有创新性（新种类）。

d）新药Cefiderocol表现优异，获得美国FDA和欧盟EMA批准，对WHO最严重优先级的三类革兰阴性菌（CRAB、CRPA和CRE）都有活性，包括产ESBL和AmpC等β-内酰胺酶的菌株。

表1  2017.7.1~2021.11.1获准上市的12款抗生素

二

2021年抗菌药物研发报告核心信息 

1. 目前临床管线包含45款抗生素/抗生素组合和32款非传统抗菌药物。

2. 在45款抗生素/抗生素组合中，有27款针对WHO优先级病原体，13款针对结核分枝杆菌，5款针对艰难梭菌。

3. 在27款针对WHO优先级病原体的抗生素中：

a）6款创新药（满足至少一项创新指标），其中只有2款针对最严重优先级革兰阴性菌中的一种或多种（如CRAB、CRPA、CRE）；

b）超过40%（13款）含有β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂组合，对产金属-β-内酰胺酶细菌的活性不佳。

4. 在45种传统抗菌药中，2021年度有7款新产品进入临床管道，同时有6款已经终止或未有进一步信息。自2017.7~2021.11，已有23款处于Ⅰ~Ⅲ期临床的抗菌药物管线终止或未有进一步信息。

5. 在32种非传统抗菌药物中，包括：6款抗体类药物，9款噬菌体/噬菌体蛋白药物，10款菌群调节药物，1款免疫调节药物和6款混合药物。

6.总体来说，目前临床管线上和新获批的抗生素不足以解决目前日益严峻的耐药产生和传播问题。

三

临床管线中的抗菌药物 

1. 概况

截至2021.11.1，Ⅰ~Ⅲ期临床管线包含:

a）45款抗生素/抗生素组合：27款针对WHO优先级病原体，其中17款对至少一种WHO最严重优先级革兰阴性菌有效（7款针对CRAB、5款针对CRPA、11款针对CRE）；13款针对结核；5款针对艰难梭菌感染。

b）32非传统抗菌药物：12款针对最严重优先级革兰阴性菌（5款针对铜绿假单胞菌，3款针对大肠埃希菌，1款针对空肠弯曲菌/大肠埃希菌）；8款针对WHO严重优先级和中等优先级耐药菌（7款靶向金黄色葡萄球菌，1款靶向幽门螺杆菌）；1款针对结核分枝杆菌；12款针对艰难梭菌（图1）。

图1 处于Ⅰ~Ⅲ期的传统、非传统抗菌药物管线（2021.11.1）

2. 创新性

a）27款针对WHO优先级病原体的传统抗生素管线中，只有6款创新药（至少符合一项WHO创新性指标），其中只有2款（taniborbactam和VNRX-7145）是针对WHO最严重优先级革兰阴性菌。目前的管线中β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合类型抗菌药仍占据主导（13款，其中50%针对WHO优先级病原菌），不具创新性。

b）针对结核分枝杆菌的13款抗生素中，6款符合无已知交叉耐药（NCR）创新性指标，7款是新化合物种类。

c）针对艰难梭菌的5条管线中，有4条具备创新性，其中有2款对WHO的4条创新性标准全部符合。

3. 进入3期临床试验的抗菌药物管线

截至2021.11，有9款抗菌药物进入临床3期（未计入2/3期管线），其中8款针对WHO优先病原菌（表2）。这8条管线中，只有Durlobactam和Taniborbactam靶向WHO最优先级耐药菌，

另有1款新药Ridinilazole（Summit Therapeutics公司）也进入到3期临床，该药是双苯并咪唑类抗生素，采用口服给药，治疗艰难梭菌感染，该药4项创新性指标全部符合。

表2 处于3期临床阶段的抗菌药物管线概览

4.噬菌体管线概览

截至2021.11.1（表3），该报告共收录处于1-3期临床试验阶段的9款噬菌体/噬菌体蛋白管线。其中3款噬菌体裂解酶，4款天然噬菌体鸡尾酒，1款噬菌体库个性化疗法，1款基因编辑噬菌体。噬菌体疗法研发热度激增，笔者统计2021.12~2022.5，上述管线中噬菌体库个性化疗法和基因编辑噬菌体管线均进入2/3期临床试验，另新增12条噬菌体治疗管线获得新药临床试验批件（IND）。ContraFect公司噬菌体裂解酶明星产品Exebacase (CF-301)三期临床试验在中期疗效分析中宣告失败，导致研究停止，公司股价暴跌。

表3 截至2021.11.1在Ⅰ~Ⅲ期临床试验阶段的9款噬菌体管线

四

 临床前阶段的抗菌药物管线

1. 有121个商业和非商业实体正在开发217款不同类型的抗菌药物。

2. 对临床前管线的年度分析显示，每年都有三分之一的研发管线中断。

3. 在217款临床前阶段的抗菌药物中，许多靶向WHO最严重优先级革兰阴性菌的临床前管线对不止一种病原菌有效，其中69款对铜绿假单胞菌有效，50款对鲍曼不动杆菌有效，61款靶向关键肠杆菌。

4. 共95款（43.8%）靶向单一病原体，其中44款靶向WHO最严重优先级革兰阴性菌（21款靶向铜绿假单胞菌、8款靶向鲍曼不动杆菌、15款靶向肠杆菌）；19款靶向金黄色葡萄球菌，20款靶向结核分枝杆菌。

5. 临床前管线中，包含90款直接作用的小分子、33款抗菌肽、92款非传统药物（包括28款噬菌体、8款疫苗、7款免疫调节剂）。

6. 28款临床前阶段的噬菌体管线中，8款针对铜绿假单胞菌，6款针对大肠埃希菌，5款针对金黄色葡萄球菌，2款针对肺炎克雷伯菌，1款针对鲍曼不动杆菌。

7. 临床前管线中，152款（70%）为单一抗菌剂，39（18%）款为组合抗菌剂，其余26款未透露这一信息。

8. 临床前管线中，56款直接作用于细胞膜，37款靶向细胞壁合成，24款靶向毒力因子，18款靶向蛋白质合成，10款通过免疫调节发挥作用。

9. 这些临床前管线开发者中50.4%位于欧洲，37.2%位于美洲（主要在美国和加拿大），其他地区仅占13.4%。

10.临床前管线继续由企业主导（n =103，85.1%），其中84家（81.6）为民营企业，绝大部分为小型企业（