配体效率（LE）评价化合物“类药物”性质

小分子药物及活性化合物的理化性质，例如亲脂性，大小，氢键和电离状态会广泛影响其吸收，分布，代谢、清除和毒性（ADMET）性质，尤其是渗透性，溶解度和代谢清除率。一般所说的“类药性”是根据上市药物的理化性质范围来定义的。1997年提出的”里宾斯基五规则”（Ro5）规则是通常作为“类药性”的判断标准。”五规则”提出后，随着对药物理化性质的研究的深入，其他一些类药性指标相继提出，包括芳香性形状描述符和配体效率。Ro5提高了研究者对于基于性质的药物设计的重视度，更加深入的理解如何平衡药物的各种理化性质，如效能，通透性和代谢清除率等关键特性相关参数。

尽管在药物发现中被普遍使用，但是对所谓的”成药性”的质疑也未曾停止。这主要有三个原因：首先，最明显的是，理化描述符本身是化合物质量的替代物，不能替代坚实的实验数据；其二，药物以及活性化合物的作用靶点多种多样，并且随着药物开发的进展，靶点数量会越来越多；第三，近些年上市或者在研药物的一些理化指标，尤其是分子量、结构复杂性和极性表面积，显著增大，逐渐突破Ro5的限制，即所谓的“bRo5（beyond the boundaries of the Ro5）”。鉴于此，有必要利用新的参数来弥补经验规律的不足，指导药物研发。因而，现在研究者开始关注配体效率 (Ligand Efficiency, LE)这一参数，希望借此来纠正对配体活性的过度关注，以及理化性质参数类型的持续膨胀。

配体效率指标（Ligand efficiency metric，），是分子体外活性的评价方法，用来校正分子所“负载”的理化性质，量化如何有效地利用分子的结构特征去和靶点结合。配体效率（LE）刚提出的时候，是一种根据分子中每个原子与靶点结合的平均结合能量来比较分子的方法。现在，这一概念已经扩展了，并包含了其他特性，包括该概念已扩展为包含其他特性，例如亲脂性、分子量、极性表面积、理化性质的组合和官能团的贡献。这一指标只关注体外活性，不考虑体内活性。LE常用的计算指标及计算公式（1-6）如所示：

公式1是源自每个重原子的结合的Gibbs自由能。结合自由能定义如下：ΔG0= –RT×ln（Kd / C0）= – 2.303RT×log（Kd / C0），其中R为理想气体常数（1.987×10–3 kcal / K / mol），T是开氏温度（K），C0是标准浓度，Kd是解离常数。

改变温度和标准浓度会改变相对ΔG。假设水溶液的标准条件在300K，中性pH和1M的残留浓度下，–2.303RTlog（Kd / C0）约为–1.37×log(Kd) kcal / mol。换句话说，Gibbs结合自由能的变化为–1.37 kcal / mol，相当于亲和力增加十倍。由此得出LE =ΔG0/ HA = –(2.303RT / HA)×log（Kd / C0）≈–(1.37 / HA)×log(Kd) =（1.37 / HA）×pKd kcal / mol /重原子。按照将pKd替换为pIC50（或pKi或pEC50）值的常规做法，LE可以表示为(1.37/HA) ×pIC50（公式2）。

从公式1可以得出，对于给定的LE，HA与pKd成线性相关，斜率为1.37/LE。因此，维持恒定LE以便亲和力增加十倍所需的HA变化（pKd = +1的变化）为1.37/LE。对于具有不同LE值的化合物，不要求HA每次将效力提高十倍的变化都应保持恒定。一些研究人员已采用一种简单的方法来定义结合效率，方法是简单地将p(Activity)除以HA以产生无单位量，称为配体效率指数（ligand efficiency index, LEI；等式3）。一种替代方法是用分子量代替HA，以提供结合效率指数（binding efficiency index，BEI）。

亲脂性配体效率（LLE，等式4）只是p(Activity)和亲脂性(cLogP或LogD)之间的差，并且是相对于分配到1-辛醇中的分子与靶标结合的特异性的估计值。LLE在文献中也称为亲脂效率（lipophilic efficiency，LipE）；LLE和LipE的定义是相同。

对于候选药物来说，例如Kd < 10 nM的活性分子，重原子数为38（〜500 Da），cLogP < 3，建议可接受的LE和LLE（基于cLogP）值为LE>〜0.3 kcal /mol/每重原子和LLE>〜5。已报导的药物为相关数据的平均值为成药性评价提供了一个基准，相关数据入下： LE = 0.45，LLE（基于cLogP）= 4.43（n = 261，根据药物体外活性计算）。

公式5和公式6综合了活性、亲脂性和重原子数目，对于片段优化很有用。LLEAT（针对重原子数调整的LLE；等式5）被缩放为与LE（等式1）相当。

LELP（公式6）提供了一个指标: 亲脂性与LE的关联度。考虑到可接受的LE的下限（0.3），先导化合物的亲脂性范围应该为-3 < LogP