个人观点（2023.4.24）：肺癌治疗最混乱的1B期到底该不该辅助治疗？又该怎么治？

问诊病例分析结合个人观点思考：

前言：现在肺癌的诊疗有诸多指南、规范或共识等来指导临床医生，只要熟读这些内容纸上谈兵还是容易的。一般1A期肯定首选是手术，心肺功能吃不消手术或拒绝手术的可考虑立体定向放疗或消融（中国的指南没有推荐）；Ⅱ期或以上的肯定是要术后辅助治疗的；Ⅲ期的争议主要在于手术还是保守治疗，到底熟优熟劣；Ⅳ期一般不适合手术，但寡转移或脑转移致颅内压增高的仍可考虑不同的手术干预。中晚期的主要交给肿瘤内科医生来讲，他们更专业，但一直以来非常让我困惑与困扰我的是早期肺癌是否需要术后辅助治疗？指南说ⅠA期的不需要，但临床上却也有许多不同的声音，因为近些看来靶向治疗、免疫治疗时代的到来，加上传统只注意肿瘤大小、淋巴结转移与远处转移三个维度的分期落后于时代（目前许多学者认为不同亚型、高危因素、基因突变、免疫状态等因素也要考虑），所以仍有不少的ⅠA期的也是在术后辅助治疗的，特别是多原发的话更常见。对于ⅠB期的，指南说多学科讨论后决定是否治疗，这其实是个模棱两可的意见，所以真正早期肺癌中最为混乱的是ⅠB期非小细胞肺癌的术后辅助治疗，给与不给、给什么治疗、给多久都是问题。今天我们来看看如何理解和把握ⅠB期的术后辅助治疗。

（一）病例举例

基本信息：

 男 62岁。

疾病描述：

2021年发现右上肺占位，术前做CT、PET/CT、头磁共振平扫+增强等未见转移。2021年6月在全麻下行胸腔镜下肺叶切除术（右上肺）+胸腔镜纵膈淋巴结清扫术。术后病理示浸润性腺癌，大小为3*1.5*1.5厘米，腺泡为主型，部分为实体型，部分为乳头型，癌组织邻近肺被膜，支气管切缘未见癌组织浸润，淋巴结未见癌转移0/15（后来送去到上海进行病理会诊，里面补充了具体为腺泡亚型50%（其中复杂腺体30%），实体30%，乳头20%脏层胸膜侵犯（PL2）），Ki67（30%）。基因检测示BRAF G469A，TP53突变。PD-L1 表达30%。术后行培美曲塞联合卡铂方案化疗4周期。脉管(+)。2021年12月开始第一次免疫治疗（阿替利珠单抗 ），2022年1月第二次（阿替利珠单抗 ），2月份发生免疫性肝炎，开始保肝治疗。6月份复查一切数据正常，求治后续方案。近期Ct复查多发小结节，有好些结节报的高危，不知道是不是转移复发了，还是新发的，请您帮忙诊断，如果手术，不知道能不承受。

既往病史：

慢性疾病：心脏预激综合症、双肾多发结石 。

希望获得的帮助：

想请帮忙诊断一下，看看下一步如何治疗。

目前新检查提示的结节展示：

左上叶病灶是囊腔型的，表面不平，密度较低，有微小血管进入的样子，考虑是肿瘤范畴的，不典型增生或原位癌可能性较大。

右上叶结节，轮廓较清的小结节，轮廓较清，邻近血管，有小血管进入，考虑不典型增生可能性大。

右肺微小磨玻璃结节，轮廓清楚，考虑肺泡上皮增生或不典型增生。

左下微小结节，整体也是轮廓清楚的，考虑肺泡上皮增生可能性大。

原手术分期：

按病理报告上的大小，是3厘米，严格意义上从大小来说是ⅠA期，但由于在CT上的大小可能略大一点，而且反正又有侵及胸膜，所以分期应该是ⅠB期。

我的回复意见：

你的肿瘤术后分期应该是ⅠB期，主要是高危亚型占比比较高（复杂腺体30%加上实体型30%，达60%的高危亚型），也有高危因素（脏层胸膜侵犯），术后给予辅助治疗是可以的。个人觉得化疗四次就差不多了，后续再免疫治疗，感觉没有什么必要。化疗以后再免疫维持，那是针对晚期肿瘤的治疗策略。肺上面这些微小的磨玻璃结节，也要考虑是肿瘤范畴的，但是目前太小，又是磨玻璃成分的为多，与多元发早期肺癌更加符合一些。我觉得仍然先四个月左右复查也是可以的。分期ⅠB期，是否术后辅助治疗都是要多学科讨论（MDT）而定的。你的我同意辅助是因为高危亚型与高危因素都有。但化疗后再维持显然并无必要性。两种情况除外：一是临床试验，那是探路者为后来人谋福利；二是事实上存在目前不明显的远处转移，那是实际上的Ⅳ期。影像没有发现的话，可以试试MRD检测，阴性停止后续治疗观察随访；阳性按晚期肺癌治疗（部分同意免疫维持）。意见供参考！

（二）何为ⅠB期非小细胞肺癌

1、第八版肺癌T分期的标准：

分为 T1a (mi)（Minimally Invasive，微浸润），T2 Visc Pl（Visceral Pleura，脏层胸膜），T3 Inv（Invision，浸润）和 T4 Inv。

注：在进行临床分期时，T1a SS、T1a (mi) 与 T1a 一致，T2 Centr、T2 Visc Pl 与 T2a 一致，T3 Satell、T3 Inv 与 T3 一致，T4 Ipsi Nod、T4 Inv 与 T4 一致。

2、再看TNM分期：

结合来看，T2a包括：（1）肿瘤大于3厘米，而小于等于4厘米；（2）肿瘤位于主支气管未达隆突或肺不张未达肺门；（3）侵犯脏层胸膜。当符合其中之一项，而淋巴结与远处转移均没有时，划分为ⅠB期。

（三）ⅠB期术后辅助治疗指南的建议

1、EGFR突变阳性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

（1）EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1类证据，推荐）。

（2）EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。

（3）EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）］辅助治疗（一致推荐）。

（4）EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

［推荐依据］既往研究发现ⅠA 期患者接受辅助化疗并无获益，故而ⅠA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入ⅠA 期NSCLC 患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR 突变阳性ⅠA 期NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究纳入了ⅠB~ⅢA期（入组时采用IASLC/UICC第7版分期标准）肿瘤完全切除术后的NSCLC患者（既往基于医生判断患者用/不用辅助化疗），研究显示对于EGFR突变阳性ⅠB期患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者，见表3），肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%，对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。

2、EGFR突变阴性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

（1）EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1A类证据，推荐）。

（2）EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类证据，推荐）。高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。

（3）EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗（1A类证据，一致推荐）。

［推荐依据］2008年NSCLC顺铂辅助协作组对IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5项大型含铂（卡铂或顺铂，不包含奈达铂、乐铂、奥沙利铂）化疗方案随机研究进行了荟萃分析，结果显示ⅠA期NSCLC患者化疗组与观察组比较，在OS指标上并不能获益，HR=1.40。故而，对于EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者，不推荐进行辅助化疗。

对于EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者而言，CALGB9633、JBR10等随机对照临床试验和LACECG的荟萃分析发现，ⅠB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在CALGB9633试验以及2013年的一项回顾性研究显示，部分ⅠB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益，因此存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。

(四）直接导致ⅠB期肺癌术后辅助靶向治疗的重磅临床研究：全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究

从术后辅助指南的表述来看，直接导致ⅠB期肺癌可考虑术后辅助靶向治疗的原因就是ADAURA研究。但同样指南中也说了，当时入组时的病例有些是第7版时的1B期，在后来的第八版中是 ⅡA期的。如果 ⅡA期说予以辅助治疗，那是举双手赞成的。我们来对比一下第7版的T2a与第八版中T2a的区别：

第7版： 1、累及主支气管（距隆突大于等于2厘米）； 2、累及脏层胸膜； 3、部分肺不张； 4、大小在3－5厘米之间

第8版：1、累及主支气管（未达隆突）；2、累及脏层胸膜；3、肺不张（未超过肺门）；4、大小在3－4厘米之间

如果前3条，我们不去纠结细节差异，最大的变化是第4条，也就是说4－5厘米大小的升级了。我们再来看ADAURA研究的入组病例，它是按第7版分期的，也就是说符合“1累及主支气管；2累及脏层胸膜；3合并肺不张；4肿瘤大小3－5厘米之间”这四条中的一条，就是当时入组的ⅠB期非小细胞肺癌。对于符合实性肿块达到了3－5厘米，或者肿瘤已经阻塞支气管导致肺不张、或者累及主支气管，只是因为淋巴结没有转移而归入早期肺癌之列，对这些病例进行术后辅助治疗，完全没有异议，又有数据支撑。

若只是累及胸脏胸膜，其实仍有侵犯到哪一层的区别：

上面这幅图，是胸膜的分层。我们可以看到，随着肿瘤不断增长，会依次突破胸膜的内弹力层、深部结缔组织层、外弹力层、间皮下结缔组织层、间皮层，最终到达胸壁骨架。在这个过程中，如果侵犯达到弹力层，就评价侵犯胸膜，即T2水平。所以，在病理报告上都有一个弹力纤维检测。换句话说，一旦经过检测确定弹力纤维中断，就说明已经被肿瘤侵犯，则达到现阶段胸膜侵犯的评价标准。就是上图打红框框的部分。这部分侵犯胸膜，按照侵犯的深度，也可以分为PL1和PL2两种。其中，PL1水平，就是刚刚侵犯胸膜导致弹力纤维中断的，但是还没真正到达胸膜表面；而PL2水平，则是不仅突破弹力纤维，而且突破胸膜最后的外膜——间皮层，就是已经真正裸露于胸膜表面了。临床上只要累及胸膜，即使是磨玻璃结节，也予以术后靶向治疗是否真的必要？这值得思考！

不对ⅠB期进行更细致的分层，只要分期达ⅠB期，就予以术后辅助治疗显然可能存在偏差。

（五）给了术后辅助治疗能得到怎样的治疗效果

老百姓在某些同道的介绍下，以为开了刀，再吃药或化疗就能预防肿瘤复发或转移，达到治愈的目的。其实这是不正确的！首先不管化疗或靶向治疗、免疫治疗开始都是用于晚期肺癌的，在晚期肺癌病人中，如果本来只能生存1年，结果经过治疗多活了几个月就有效了，多活半年就不得了的效果好了，若能活到2年，已经可以引起轰动了！而在早期肺癌病人中，不治疗如果也能活8年，你说给了治疗多活半年，这效果到底算好还是不好呢？

1、化疗所起的作用：

同样在术后辅助治疗指南中表述是：辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段。鉴于化疗药物的副作用较大，而辅助化疗能够带来的生存获益相对有限（5年生存率提高约5% ），因此NSCLC患者肿瘤完全切除术后进行辅助化疗前需评估患者分期、体能状态、个人意愿、生活质量，并充分评估各脏器功能，包括肺功能、心功能、肝肾功能等，综合评估辅助化疗的收益和风险（一致推荐）；

2、靶向治疗的天花板：

2018年登顶《新英格兰医学杂志》的FLAURA研究，探索在合并EGFR突变转移性非小细胞肺癌人群中，采用三代靶向药奥希替尼进行治疗的远期生存。这个研究在2018年首次披露复发数据后，在2020年针对总生存数据进行了二次披露，我们这次主要解读他的总生存数据情况。这个全球多中心随机对照三期临床研究，纳入556名合并EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者，分别采用一代靶向药吉非替尼和三代靶向药奥希替尼靶向治疗进行治疗。生存分析如下：在无进展生存时间方面（肿瘤持续控制时间）：吉非替尼组患者10.2月，奥希替尼组患者18.9月，奥希替尼显著优于吉非替尼。在总生存方面：一线接受吉非替尼组患者，中位总生存时间31.8月，而一线接受奥希替尼组患者，中位生存时间38.6月。生存率方面：一线采用吉非替尼，1年、2年、3年生存率为83%、59%和44%；一线采用奥希替尼，1年、2年、3年生存率为89%、74%和54%。

3、免疫治疗的天花板：

与FLAURA相对应的，在免疫治疗领域比较有代表性的是帕博利珠单抗的KEYNOTE189。其中，2018年首次刊载于《新英格兰医学杂志》，并在2020年以及最近2023年1月更新了随访数据。其中，2023年1月文章，主要公布了最新的5年生存率的结果。它纳入的是那些，没有驱动基因突变的转移性肺腺癌患者（驱动基因包括EGFR、ALK突变），探索在一线化疗基础上，联用帕博利珠单抗能否改善生存。最终纳入616名患者。生存分析结果显示：在传统化疗基础上，加用帕博利珠单抗确实可以显著改善患者生存。对照组（一线采用安慰剂+化疗）：1年、2年、3年、4年、5年总生存率为：48.0%、27.3%、17.4%、13.8%、11.3%；试验组（一线采用帕博利珠单抗+化疗）：1年、2年、3年、4年、5年总生存率为：69.8%、45.7%、31.3%、23.6%、19.4%。

（六）本例ⅠB期术后辅助治疗的选择

今天分享的这位病友其分期为ⅠB期，有高达6成的高危亚型，也有胸膜侵犯这个高危因素，虽然肿瘤才3厘米，没有合适的靶向治疗药，免疫检测结果是PD-L1 表达30%。按术后辅助治疗指南，经多学科讨论选择术后辅助化疗是非常合理正确的。那么化疗后是否要免疫治疗维持呢？目前免疫治疗主要用在晚期肺癌中，化疗加免疫有效后免疫维持，或不能耐受化疗而PDL1高表达的单用免疫治疗也有，再有就是新辅助化疗加免疫，以达到肿瘤的部分或全部缓解并期望有更好的包括手术的综合治疗效果。但用于ⅠB期的术后辅助免疫治疗维持？我个人是持保留意见，不知道同道们如何理解。

（七）ⅠB期到底要不要术后辅助治疗

1、没有靶向药的情况下，高危亚型占比较高（比如按下图大于或等于20%，属低分化癌时），建议术后辅助化疗；

2、有靶向药可用的情况下，可参考我自己总结的下图意见：

3、免疫治疗用于ⅠB期非小细胞肺癌术后的维持治疗，那就算了吧！

4、是否术后辅助治疗还可考虑MRD检测，如果阳性，那要考虑存在微转移，是事实上的Ⅳ期，化疗、靶向、免疫啥的如果合适，用应该都可以；如果阴性，则不管亚型或高危因素有无，都先不用也可以。真后续随访中出现转移或复发，再按晚期治疗也可行。因为不管化疗、免疫、靶向治疗等，都还不是能够治愈肺癌的药，也不是能够预防复发转移的药！只是延缓、延缓而已！真正会不会复发转移，取决于肿瘤本身的生物学行为。

致谢：本文部分内容摘自于公众号《郑正有词话肺癌》中的文章，深表感谢。