一图读懂最新药品内包材变更十六个文件，文末领取原文件！

文件1: 2019年07月16日实施《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》

文件2：2020年07月01日的实施《药品生产监督管理办法》

第三十三条 经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业，应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，

确保质量保证体系持续合规，接受药品上市许可持有人的质量审核，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。

经关联审评的辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人依法承担相应责任。

文件3：202007月01日的实施《药品生产监督管理办法》

第十四条 国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、

直接接触药品的包装材料和容器一并审评。药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台，对相关登记信息进行公示，

供相关申请人或者持有人选择，并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。

第三节 关联审评审批

第四十一条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。

第四十三条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评，需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记企业补充资料，可以基于风险提出对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查。

第四十四条 化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的，药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识，向社会公示相关信息。其中，化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书。

未通过关联审评审批的，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器产品的登记状态维持不变，相关药品制剂申请不予批准。

文件4：2020年07月01日实施《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》

二、基本考量；（五）辅料和包材变更

本指导原则包含生物制品上市后辅料、包材变更，及辅料、包材供应商变更。对于辅料和包材生产工艺变更、 质量标准变更等可能对其质量产生影响，进而对生物制品 产生影响的变更，辅料和包材登记人及生物制品持有人应 按《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管 工作有关事宜的公告》（2019年第56号）规定进行变更研究 及变更管理。

五、生物制品常见变更类别及技术要求

（一）原液（3.2.S）

F、生产中直接接触材料及容器

变更事项：一次性储液袋、包装材料、容器和滤膜等变更

参考类别：中等 ；技术要求：1-7

参考类别：微小 ；技术要求：1，3，8；前提条件：①

前提条件：

① 变更前后的一次性储液袋、包装材料和容器、滤膜等 等效（包括转运稳定性研究等）。变更不增加可提取物/浸出物 风险。包装材料和容器、滤膜灭菌工艺均不变。

技术要求：

1、说明变更内容及依据。

2、如涉及，更新直接接触药品包装材料和容器质量标准（包括分析方法），说明标准依据，并进行变更标准或检定方 法的比较。

3、如涉及，详细说明更新包装材料和容器（如外观、构 成等）。证明包材和容器的适用性（如提取物/浸出物检查）。

4、如涉及，需进行转运稳定性研究。提供变更前后产品 生产过程控制及批放行检定对比数据。若涉及，需要进行原 液扩展的质量研究，证明直接接触材料和容器的变更对中间 产物或原液无影响。

5、如涉及，变更直接接触的一次性储液袋、容器、滤膜等，应经过相容性研究和风险评估。

6、除特殊要求外，采用至少三批拟变更包装容器开展稳 定性研究，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制 剂有影响）至少 3 个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更后商业生产规模原液至少 3-6 个月的 实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对 变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制 降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前 的数据可为历史稳定性检定结果。

7、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以 确证原液（或中间产物）的放置时间。承诺报告长期稳定性 研究中出现的不合格情况。

· 文件5：2021年02月10日实施《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》

第九章 (变更包装材料和容器P37-41)

（一）微小变更

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）变更原料药及单剂量包装制剂的包装装量， 如，每袋的克 数，每板胶囊的粒数， 每盒注射剂的支数，等。

（2）本指导原则中未规定的原料药、非无菌固体制剂包装材料 和容器的材质和/或类型的变更。变更后的包装材料和容器已在具有 相同给药途径的已上市药品中使用， 并且具有相同或更好适用性能。

（3）本指导原则中未规定的包装材料和容器的供应商、 尺寸和/ 或形状的变更。

2、研究验证工作：

（1）说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器的质量标准。

（2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究。        

（3）对变更后一批样品进行检验，应符合质量标准的规定。  

（4 ）对变更后首批样品进行长期稳定性考察， 并在年报中报告该批样品的长期稳定性试验数据。

（二）中等变更

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）变更多剂量包装制剂的包装装量， 如， 每瓶的片数， 每支 的克数， 每瓶的毫升数，等。

（2）变更液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、 无菌和/或液体原料药的包装材料和容器的材质和/或类型。如，口服 液体药用聚丙烯瓶变更为口服液体药用聚酯瓶， 等。

（3）变更非无菌固体制剂的包装材料和容器的材质和/或类型的 下列情形：如， 泡罩包装、瓶装、袋装等之间的变更， 双铝泡罩变更 为铝塑泡罩， 等。

（4）变更注射剂的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状。

2、研究验证工作

（1）说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后的包 装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器的质量标准。

（2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行包材

的等同性/可替代性研究。

（3）酌情进行包材相容性研究。对于密封件的变更还应开展包 装密封性研究。

（4）进行包装工艺验证。对于无菌产品，必要时进行无菌/灭菌 工艺验证。

（5）对变更后 1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

（6）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提 供不少于 3 个月的稳定性研究资料， 并与变更前产品的稳定性情况进 行比较， 变更后产品的稳定性不低于变更前。根据变更情况， 酌情进行使用中稳定性研究。

（三）重大变更

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）变更吸入制剂、注射剂、眼用制剂的包装材料和容器的材 质和/或类型。如：三层共挤输液袋变更为五层共挤输液袋，聚丙烯输液瓶变更为直立式聚丙烯输液袋，钠钙玻璃输液瓶变更为五层共挤输液袋。

（2 ）变更吸入制剂定量给药装置的供应商、尺寸和/或形状。

（3 ）去除对药品提供额外保护的次级包装（如，高阻隔性外袋）。

（4）变更为全新材料、全新结构、风险度提高的新用途的包装 材料和容器。

（5）变更纳入登记管理的包装材料和容器， 变更后的包装材料

和容器尚未登记或登记状态为 I。

2、研究验证工作

（1）说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器的质量标准。

（2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行包材的等同性/可替代性研究。

（3）酌情进行包材相容性研究。对于密封件的变更还应开展包 装密封性研究。对于定量给药装置发生变更，需根据给药装置的特点 进行相应的研究。证明变更后给药剂量准确性不低于变更前。

（4 ）进行包装工艺验证。对于无菌制剂， 必要时进行无菌/灭菌 工艺验证。

（5 ）对变更后连续生产的三批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

（6 ）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性研究，申请时提 供 3 ～ 6 个月的稳定性研究资料， 并与变更前产品的稳定性情况进行 比较， 变更后产品的稳定性不低于变更前。根据变更情况， 酌情进行 使用中稳定性研究。

· 文件6：2021年04月02日实施《已上市中药药学变更研究技术指导原则》

第八章 (变更包装材料和容器P37-41)

（一）微小变更

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）本技术指导原则中未规定的非无菌固体制剂包装材料 和容器的材质和/或类型的变更。变更后的包装材料和容器已在 具有相同给药途径的已上市药品中使用，并且具有相同或更好适用性能。

（2）本技术指导原则中未规定的包装材料和容器的供应商、 尺寸和/或形状的变更。

2、研究验证工作

（1）说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后 的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器的质量标 准。

（2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究。

（3）变更后连续3批样品的自检报告书。

（4）稳定性研究资料（如适用）。

（二） 中等变更

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）变更液体/半固体制剂（注射剂、眼用制剂、吸入制剂 除外）的包装材料和容器的材质和/或类型。如：口服液体药用聚丙烯瓶变更为口服液体药用聚酯瓶等。

（2）变更非无菌固体制剂的包装材料和容器的材质和/或类 型的下列情形：泡罩包装、瓶装、袋装等之间的变更，双铝泡罩变更为铝塑泡罩等。

（3）变更注射剂的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形 状。

2、研究验证工作

（1）说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后 的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器的质量标 准。

（2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行 包材的等同性/可替代性研究。

（3）根据品种情况进行包材相容性研究。对于密封件的变 更还应开展包装密封性研究。

（4）进行包装工艺验证。

（5）变更后连续3批样品的自检报告书。

（6）稳定性研究资料，并与变更前药品的稳定性情况进行 比较。

（7）修订完善的说明书、标签。

（三）重大变更

1、变更情况

此类变更包括但不限于以下情形：

（1）变更吸入制剂、注射剂、眼用制剂的包装材料和容器 的材质和/或类型。

（2）变更吸入制剂定量给药装置的供应商、尺寸和/或形状。

（3）去除对药品提供额外保护的次级包装（如：高阻隔性 外袋）。

（4）变更为全新材料、全新结构、风险度提高的新用途的 包装材料和容器。

（5）变更纳入登记管理的包装材料和容器，且变更后的包 装材料和容器尚未登记或登记状态为“I”。

2、研究验证工作

（1）说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后 的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器的质量标 准。

（2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行 包材的等同性/可替代性研究。

（3）根据品种情况进行包材相容性研究。对于密封件的变 更还应开展包装密封性研究。对于定量给药装置发生变更， 需根 据给药装置的特点进行相应的研究， 证明变更后给药剂量准确性 不低于变更前。

（4）进行包装工艺验证。对于无菌制剂， 必要时进行无菌/ 灭菌工艺验证。

（5）变更后连续3批样品的自检报告书。

（6）稳定性研究资料，并与变更前药品的稳定性情况进行 比较。

（7）修订完善的说明书、标签。