UICC/IASLC/AJCC 胸腺肿瘤第九版 TNM 分期解读：改变与传承@MedSci

3　第九版分期的变与不变

如前所述，新分期并非单纯追求改变，还需要对既往的分期进行验证。一个良好的分期不仅要做到期别之间存在明显区分有统计学差异、期别内部有较好的一致性，还要做到与前一版分期有较好的延续性，并且实现临床价值和临床可操作性间的均衡。同时，TNM分期需要维持其普适性原则，不仅应适用于不同国家、地区、医院，而且也应适用于所有的病理类型。正如肺癌分期不会区分鳞癌与腺癌，胸腺肿瘤分期也不会区分瘤与癌，只要同一个分期在所有瘤种里达到相似的预后区分即可。

基于这些要求，第九版分期利用更为全面的临床数据和复发、生存结果，对既往的TNM 分期进行了重新划分和组合，进一步贯彻不同期别间差异明显、同一期别内部高度一致的原则；而对于既往更多是出于经验进行的分类划分则利用前所未有的大病例组数据给予验证和肯定。同时，由于胸腺肿瘤相对比较惰性，早期胸腺肿瘤手术完整切除后有不易复发、复发时间较晚、复发后仍然可以获得长期生存、死亡病例以非肿瘤相关原因为主的特点。例如 ChART 数据库中手术完整切除的 Ⅰ ～ Ⅲ a 期 胸 腺 肿 瘤 患 者 ， 1 0 年 总生 存 （overall survival，OS）高达 89.5% ；基于这部分患者的复发信息建立的复发预测模型将T1期的所有胸腺瘤以及T2期、T3 期的A、AB、B1型胸腺瘤划分为转移风险低危组，而T2期、T3期的B2、B3 型胸腺瘤以及所有的胸腺癌和神经内分泌肿瘤划分为转移风险高危组，前者的复发率为2.7%，而后者则高达20.1%[7]。因此出于对胸腺肿瘤特殊生物学行为的考虑，对于早期胸腺肿瘤使用肿瘤无复发率（freedom from recurrence，FFR）作为划分的终点，相比于生存更加能反映早期胸腺肿瘤临床上的治疗结果；而对于晚期胸腺肿瘤则参照其他恶性实体肿瘤使用OS作为划分的终点。充足的数据和合理的划分终点保证了新分期拥有坚实的统计学基础。

3.1    以肿瘤大小决定T1a期和T1b 期

第八版分期以是否侵犯纵隔胸膜把局限在前纵隔胸腺及其周围脂肪的早期肿瘤划分为T1a期和T1b期。而第九版分期则第一次将肿瘤大小纳入T分期中，在T1 分期中做出了以下更改：以5 cm为界限，局限在胸腺以及周围脂肪的胸腺肿瘤，肿瘤直径≤5 cm为T1a期，>5 cm为T1b 期（表1）[5]。

将肿瘤大小纳入分期是建立在新的数据库中肿瘤大小的数据较第八版数据库更加齐全的基础上，通过在训练数据集中选取可以区分预后的肿瘤大小临界值，在验证数据集中进行验证。最终所选取、验证的临界值为4.5～9.0 cm，而所取5 cm是在借鉴既往研究[8]结果后的人为设定。对比>5 cm和≤5 cm的T1期肿瘤的OS 和FFR可发现，在胸腺瘤中，前者OS和FFR都显著低于后者（P均

胸膜侵犯虽然在新的数据库中也有区分T1 期肿瘤预后的作用，但在新分期中仅作为额外的病理学表述（additional histologic descriptor），而不作为T1a期和T1b期的区分标准。其中最主要的原因是分期委员会T分期小组认为胸膜侵犯无论是术前临床影像还是术后病理评估均有一定难度，因此利用一个在临床上难以判断的因素作为标准可行性较差。但胸膜侵犯也不应因新分期的改变而被忽视，在ICCR（International Collaboration of Cancer Reporting）最新提出的胸腺肿瘤手术切除标本的汇报标准中，肿瘤直接侵犯（包括胸膜侵犯）是汇报的10 项“核心因素”之一[10]。这提醒临床工作者，尤其是外科医生和病理科医生，在对标本处理和检查上应有更好的沟通和交流，外科医生应注重手术切除标本上纵隔胸膜的标注，以便病理科医生在镜下对肿瘤是否浸润穿透胸膜弹力层进行判断；同时，临床医生也应探索如何通过影像组学手段提高术前对胸膜侵犯判断的准确性。

3.2    对T2期和T3期的修改

第八版中的T2 期为心包侵犯，T3期为肺、膈神经、胸壁、头臂静脉、上腔静脉以及心包外的肺动静脉受侵。第九版分期则将肺与膈神经从T3期中移除，降至T2期（表1）[5]。

既往临床实践中，肺实质的局部侵犯以及膈神经的侵犯相比其他T3期结构的侵犯在临床处理方面有较大不同，这一点在外科手术上体现得最为明显：心包、局部肺、膈神经的侵犯更易完整切除，即使在微创手术下也有较大可行性；而静脉系统和心包外肺血管的侵犯则可能会导致更多的非R0 切除或开放手术。此前谷志涛等[11]针对这一点在进展期胸腺肿瘤微创对比开放的研究中，创新性地使用了切除指数（resection index，RI）对原T3 期结构进行了较好的手术难度划分，其RI 所采用的计算方式与新分期T2期、T3 期的重新划分不谋而合。

既往Masaoka-Koga分期中局部进展期肿瘤均列入Ⅲ期，非常混杂；UICC/IASLC/ITMIG第八版分期利用T分期概念将常规手术无法切除的肿瘤划分为T4期，首次将原发肿瘤按照手术切除可能性进行了区分[1]；而第九版分期则进一步将肺与膈神经等易于手术完整切除的结构与胸壁、大血管等切除难度较高的结构进行了细分。通过利用新数据对原本T2期/T3期患者的预后进行分析发现，在胸腺瘤中，肺和膈神经的侵犯相比于其他T3 期结构的侵犯，虽然OS差异无统计学意义，但有更好的FFR：在R0 切除且N0M0期的前提下，前者的5年FFR为82%，后者为70%；在胸腺癌中，相比于其他T3N0M0期，侵犯肺/膈神经的T3N0M0期患者与仅侵犯心包的T2N0M0期在R0切除后有更加接近的FFR：侵犯心包、侵犯肺/膈神经和侵犯其他原T3 期结构患者的5年FFR 分别为50%、 61%和41%[9]。T2 期、T3期的修改无疑做到了不同分期间差异明显、同一分期内部高度统一，但在细节方面仍存在着美中不足，比如局部肺实质侵犯和广泛肺实质侵犯的区分，新T3 期内部的继续划分，单侧、双侧膈神经侵犯的区分，这些问题都因第九版数据库中病例数据缺乏相应的细节项而无法做出更进一步的划分。

膈神经和肺实质侵犯的分类下降，必将成为临床治疗改变的催化剂。首先在手术方面，此举将进一步推动外科医生对进展期胸腺肿瘤微创手术的探索和尝试。在中国抗癌协会胸腺肿瘤诊疗指南中，UICCⅠ期胸腺肿瘤推荐微创手术，在微创技术较为成熟的大的临床中心，对UICC Ⅱ～Ⅲa期（第八版）可尝试进行微创胸腺手术[12]。此推荐来自于部分胸外科中心对于进展期胸腺肿瘤微创手术的成功尝试，希望未来可以有多中心、随机对照的研究结果支持微创手术在进展期胸腺肿瘤中的使用。其次，T2 期、T3期的修改可能会推动胸腺肿瘤术后辅助治疗的变化。对于局部进展期胸腺肿瘤完整切除后的辅助治疗，各个指南、组织、中心都有不同的推荐， NCCN指南中，Masaoka-KogaⅢ 期的胸腺瘤R0 切除后建议术后放疗[13]；ITMIG的回顾性研究[14]结果则提示Masaoka-KogaⅡ～Ⅲ 期 R0切除的胸腺瘤患者，术后放疗组10年OS明显高于未放疗组（86% vs. 79%，P=0.002）；而日本胸腺肿瘤研究协作组的研究则发现术后辅助放疗仅对Ⅲ期胸腺癌患者有益[15]。中国抗癌协会胸腺肿瘤诊疗指南则推荐R0 切除后，UICCⅠ期的胸腺瘤和Ⅱ～ⅢA期（第八版）的A、AB、B1型胸腺瘤，不进行术后辅助治疗，UICC Ⅱ～ⅢA（第八版）的B2、B3 型胸腺瘤，可考虑术后辅助放疗或随访[12]。鉴于目前为止所有的回顾性研究都是基于以往的分期系统，希望新分期的推出有助于基于T分期的细分行进一步的研究，为未来胸腺肿瘤辅助治疗策略提供高级别的新证据。

3.3    对N分期、M分期的继承

第九版分期将继续沿用第八版分期中关于淋巴结和远处转移的分期（表2）。鉴于第八版分期数据存在着晚期病例较少、分类依赖专家共识的问题，第九版分期在胸腺肿瘤淋巴结和远处转移所做的工作是利用总体病例数更庞大、阳性病例更丰富的新数据库，对第八版分类进行验证[16-17]。

由于第八版数据库淋巴结转移阳性的病例有限，将胸腺肿瘤淋巴结转移分为位于前纵隔的N1期和居于纵隔深处和颈部的N2期并非完全出自统计分析，而是基于以下几点：第一是解剖位置上远近的猜测，N1 期为前纵隔胸腺内的淋巴结， N2期为深纵隔和更远的淋巴结；第二为手术摘除的困难程度不同，N1 期淋巴结通过全胸腺切除可以一并去除，而N2 期淋巴结的摘除则需要额外的操作；第三则为是否有足够可用的数据将不同N分期的预后进行区分[18]。第九版数据库中淋巴结信息的完整度明显提高，病理学淋巴结信息存在的病例数占74.6%（6 820/9 147），但治疗前临床淋巴结信息存在的病例仅占25.3%（2 317/9 147），一定程度上反映了胸腺肿瘤基于影像对淋巴结转移情况判断的困难。病理学N1（pN1）期阳性患者有168例、病理学N2 期（pN2）阳性患者123 例，相比于第八版的75 例pN1和68例pN2 有大幅度增加。由于胸腺肿瘤淋巴结转移并非常见事件，因此在新的数据库中病理淋巴结阴性（pN0）和临床淋巴结阴性（cN0）有较高的一致性，两者的占比分别为89.0%和97.7%；而病理淋巴结阳性（pN+）和临床淋巴结阳性（cN+）之间的一致性则较低，一定程度上由于临床医生对于胸腺肿瘤术前淋巴结状态的忽视以及缺乏较好的手段判断术前淋巴结状态。第九版数据库显示淋巴结转移率在不同病理类型中有明显差异：在胸腺瘤中占1.5%，在胸腺癌中占17.6%，在胸腺神经内分泌肿瘤中占27.7%。此与既往来自ChART多中心回顾性数据库得到的结果一致；而此前ChART前瞻性多中心观察性研究结果也表明，术中主动清扫淋巴结的胸腺肿瘤病例淋巴结转移比例较回顾性数据库中报道的结果显著增高，相比于胸腺瘤，胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤更容易发生淋巴结转移[19-20]。

利用新的数据库对既往N 分期进行验证：在胸腺癌中，pN1 病例的OS明显低于pN0（P= 0.017)，pN2病例的OS也明显低于pN1（P= 0.006）；在胸腺瘤中，pN1 病例的OS 明显低于pN0（P

对于胸腺肿瘤的远处转移，第八版分期借鉴了既往Masaoka-Koga分期对于不同转移方式机制的猜想以及临床处理方式的不同，将胸膜、心包播散分类为M1a，肺实质、远处器官转移分类为M1b，但两者在生存曲线上仅存在肉眼的区分[18]。在新的数据库中，cM1a病例数为101 例，cM1b病例数为29 例；pM1a的病例数为326 例，pM1b的病例数为155例。临床上判断有转移的胸腺瘤和胸腺癌的病例仅有69.1% 和51.0% 接受了手术治疗，再加上M0 病例所占比例较高，导致cM和pM之间的一致性不高：胸腺瘤和胸腺癌中分别有76%和53%的cM1a最后诊断为pM1a，14%和33% 的cM1b最后诊断为pM1b。

由于cM 数据较少，新分期仅利用pM数据对既往M分期进行验证。在胸腺瘤中， pM1a的OS和FFR 均显著低于pM0［HR=3.23，95%CI （2.38， 4.55），P