详解内质网应激/未折叠蛋白反应三条信号通路

内质网应激：

在细胞当中，内质网（ER）负责将多肽链正确折叠和加工成有功能的蛋白质。一些外源性或内源性因素导致ER内错误折叠或未折叠蛋白质累积，ER的这种应激状态称为内质网应激。

未折叠蛋白反应：

细胞能够感知ER内错误折叠或未折叠蛋白质累积，通过三条信号通路缓解ER应激，介导这一调控的信号通路称为未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)。

（可以把新生多肽链想象成→需要接受九年义务教育的学生；内质网→学校，负责把学生们教育好了再送出去；内质网应激→校园里中不良少年过多，学校秩序混乱无法管理，启动教育检查组→未折叠蛋白反应相关分子，重拳出击，净化校园风气，维持校园秩序）

UPR激活过程：

ER内错误折叠/未折叠蛋白质累积  →  ER腔内分子伴侣GRP78/BiP异位（稳态情况下GRP78/BiP像一个帽子紧紧地扣在ER膜上的跨膜蛋白上，内质网应激时GRP78/BiP掉下来，跨膜蛋白没了帽子（构象改变）被激活）  →  三种内质网应激感受器/跨膜蛋白（IRE1α、Perk、ATF6）发生磷酸化  →  级联激活下游信号通路

下面我们来说说三条通路具体怎么激活。

1. IRE1α-xbp1通路：

IRE1α首先发生磷酸化，并形成二聚体。p-IRE1α接下来会催化一个重要的过程：使Xbp1 mRNA发生剪切，形成一个功能活跃的转录因子Xbp1s。Xbp1s进入细胞核后会启动一系列基因转录(如脂质合成、ERAD等)，从多个层次缓解内质网应激。

除此之外p-IRE1α可以通过RIDD过程促进mRNA的降解，减缓新生多肽链合成，降低内质网压力。（这个过程是不是很像学校（内质网）丧心病狂的把幼儿园的小孩（mRNA）全灭了，来年肯定没有新生（多肽链）入学了，学校可以专心收拾现有的学生了）

p-IRE1α还可以通过TRAF2催化JNK和Caspase-12介导的信号通路，促进细胞凋亡。（这大概就是这所学校太差了纠正不过来了，为了避免社会混乱直接把学校炸了）

2. Perk通路：

Perk通路的激活方式类似IRE1α。先发生磷酸化，并形成二聚体。pPerk磷酸化下游的elF2，p-elF2可以促进转录因子ATF4翻译，ATF4功能与Xbp1s相似，通过启动一系列基因转录从多个层次缓解内质网应激。

内质网应激过于严重ATF4会启动chop的转录，chop启动促凋亡程序促进细胞凋亡。

3. ATF6通路：

ATF6与GRP78/BiP分离后会从ER膜上掉下来，跑到高尔基体被蛋白酶裂解，生成转录因子ATF6p50。进入细胞核中通过启动一系列基因转录从多个层次缓解内质网应激。

作者：SQW， 免疫学在读硕士生 ，专注肿瘤免疫学/T细胞/细胞因子文献分享与科普~