JAK

细胞因子是一类低分子量（8-30 KDa）的可溶性蛋白，它们由免疫原、有丝分裂原或其他刺激物在多种细胞类型中诱导产生。这些分泌蛋白在生物体内发挥着广泛的调节作用，通过与细胞表面表达的特异性受体结合，激活复杂的信号转导通路。

这些通路包括Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路、胰岛素受体底物（IRS）蛋白、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）以及Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联等。

JAK-STAT信号通路因其重要性而备受研究关注，被认为是细胞功能中的核心通信节点之一。

1、JAK-STAT简介

JAK-STAT途径的分子成分在30年前就被确定了。这个分子的发现让我们了解细胞外多肽驱动生理和病理反应的机制，包括细胞和有机体的发育、增殖、代谢、感染、炎症和癌症。

▲JAK-STAT发现时间轴。JAK - STAT信号通路最早是在干扰素相关的转录激活研究中发现的。随后，在大约20年的时间里，JAK - STAT信号通路的组成和发病机制的大致轮廓逐渐完成。超过50种细胞因子，包括干扰素( IFNs )、白细胞介素( ILs )和生长因子，已被证明在JAK - STAT信号传导中发挥作用，以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。

JAK-STAT信号传导的3个关键部分包括：

🔵 Janus激酶（JAKs）；

🔵 信号传导和转录激活蛋白（STATs）；

🔵 配体-受体复合物（用于结合化学信号）；

JAK-STAT信号通路中的主要基因

JAK家族：

JAK（Janus激酶）家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们是细胞膜上受体激酶的下游信号传导组分，在信号转导过程中起到关键作用。

STAT家族：

STAT（Signal Transducers and Activators of Transcription）家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6等成员。它们是JAK激酶激活后被磷酸化的转录因子，在细胞核内调控基因表达。

SOCS家族：

SOCS（Suppressor of Cytokine Signaling）家族包括SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5和SOCS6等。它们是负调控蛋白质，能够抑制JAK-STAT信号通路的活性并调节信号的持续时间。

基因分类

调节因子基因：

IL2, IL4, IL7, IL9, IL15, IL21, TSLP；

受体基因：

IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL4R, IL7R, IL9R, IL15RA, IL21R, TSLPR；

细胞因子基因：

IL3, IL5, GMCSF, IL27A, IL31, OSM, LIF, CNTF, CT1, CT2, CLCF1, IL6, IL11, IL13, IL10, IL19, IL22, IL20, IL24, IL26, IL12A, IL12B, IL23A, EPO, GH, PRL, THPO, GCSF, LEPTIN, Upd, IFNA, IFNB, IFNE, IFNK, IFNL1, IFNL2/3, IFNW, IFNG, EGF, PDGFA, PDGFB；

受体和信号传导子基因：

IL6R, IL6ST, IL11RA, IL13RA1, IL13RA2, IL27RA, IL31RA, OSMR, LIFR, CNTFR, IL10RA, IL10RB, IL20RA, IL20RB, IL22RA1, IL22RA2, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, EPOR, GHR, PRLR, TPOR, CSF3R, LEPR, Dome, IFNAR1, IFNAR2, IFNLR1, IFNGR1, IFNGR2, EGFR, PDGFRA, PDGFRB.

信号转导因子基因：

JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, IRF9, CISH, SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6/7；

细胞增殖和凋亡调节基因：

BCL2, MCL1, BCL2L1, PIM1, MYC, CCND1, CCND2, CCND3, CDKN1A；

其他相关基因：

AOX, GFAP, STAM, PTPN2, PTPN6, EP300, PIAS1, PIAS2, PIAS3, PIAS4, FHL1, PTPN11, GRB2, SOS, HRAS, RAF1, PIK3CA/B/D, PIK3R1/2/3, AKT, MTOR。

▲JAK/STAT信号通路中的一个经典案例（图源CST），IL-6（或 gp130）受体家族，它可协同调控 B 细胞分化、浆细胞发生以及急性期反应。

IL-6激活JAK和STAT3，导致STAT3磷酸化并形成二聚体，随后进入细胞核调节基因表达，促进细胞生长、分化和存活。此外，IL-6也激活Ras蛋白，进而增加MAPK活性，促进转录因子活性，参与细胞生长、免疫球蛋白合成等过程。另外，IL-6通过激活PI3K/PKB/Akt途径调节信号传导，影响细胞的生理活性。

2、JAK家族

JAK家族作为非受体酪氨酸激酶的重要成员，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2这四种蛋白构成，它们在细胞内充当着细胞因子信号的衔接桥梁。其中，JAK3尤为独特，它在造血细胞中高表达，而其他成员则广泛分布于各种组织中。

深入JAK蛋白的结构，我们可以发现它由多个关键区域组成：FERM结构域、Src同源结构域（SH2）、假激酶结构域（JH2）以及激酶结构域。

每个同源结构域(JH)由7个同源结构域(JH)组成，其中JH1构成激活区；JH2构成假激活区；部分JH3和JH4共同构成SH2结构域；FERM结构域由JH5、JH6和部分JH4结构域组成。

JAK1的保守酪氨酸磷酸化位点为Y1038/Y1039；JAK2的保守酪氨酸磷酸化位点为Y1007/Y1008；JAK3的保守酪氨酸磷酸化位点为Y980/Y981；TYK2的保守酪氨酸磷酸化位点为Y1054/Y1055。

至于JAK家族的激活剂，它们主要来自于细胞外的细胞因子，如干扰素、白细胞介素和生长因子等。

当这些细胞因子与它们的受体结合形成复合物时，它们就能够激活受体结合的JAK，进而催化受体酪氨酸的磷酸化，启动一系列复杂的细胞内信号传递过程。

JAK家族的四个已知成员各自与特定的细胞因子受体相互作用，并招募相应的STATs以发挥不同的生物功能。JAK1、JAK3和TYK2负责免疫系统发育和免疫调节，而JAK2主要参与造血。

3、STAT家族

STAT蛋白是JAK下游的信号分子。STAT蛋白在结构上具有高度的相似性，均由多个功能域组成，即N端结构域、卷曲结构域、螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域以及转录激活结构域。

STAT1(STAT1有两种剪接异构体，STAT1α和STAT1β)，STAT2，STAT3(STAT3有两种剪接异构体，STAT3α和STAT3β)，STAT4，STAT5a，STAT5b和STAT6。

STATs由750-900个氨基酸组成。从N-末端到C-末端，结构域分别是N-末端结构域、螺旋卷曲结构域、DNA结合域、连接域、SH2结构域和转录激活结构。

N端结构域和卷曲结构域共同促进了STAT二聚体的形成，这是STATs发挥其生物学功能的基础。螺旋结构域则负责调控STAT蛋白在细胞核与细胞质之间的穿梭，即核输入和输出的过程。

DNA结合结构域赋予了STATs作为转录因子的特性，使其能够与DNA结合，进而影响基因的表达。SH2结构域则具有高度的特异性，能够识别并结合到特定细胞因子受体上被磷酸化的酪氨酸残基。当受体上的酪氨酸被磷酸化后，细胞质中的STATs会被招募到这些激活的受体上，并且其酪氨酸残基也会被磷酸化。

这一磷酸化过程触发了STAT二聚体的形成，随后这些二聚体会进入细胞核，作为转录因子复合物的关键部分，促进特定目标基因的转录。完成其转录激活功能后，STATs在细胞核中会被去磷酸化，并返回到细胞质中，等待下一次的激活和信号传递。

在STAT家族中，STAT3因其在从质膜到核的信号传递中的核心作用而备受关注，成为了药物开发领域的一个潜在靶标。

4、JAK/STAT信号通路的激活和负调控

JAK/STAT信号通路的激活：

目前已知包括白细胞介素（ILs）、集落刺激因子（CSF）、激素样细胞因子和生长因子在内的近60种细胞因子通过JAK-STAT途径作为其主要的、必需的启动转录方式。

细胞因子与其相应的受体结合后，传递信号至细胞内结构域（ICD），导致酪氨酸磷酸化并激活受体相关的JAK，随后磷酸化并活化STAT。

(1) 细胞因子和生长因子与相应的受体结合，导致受体二聚体和相关JAK的募集；

(2) JAK激活导致受体的酪氨酸磷酸化和STAT对接位点的形成；

(3) STAT被酪氨酸磷酸化；

(4) STAT从受体上解离，形成同源二聚体或异源二聚体；

(5) STAT二聚体进入细胞核，与DNA结合，调节转录。

JAK/STAT信号通路的负调控：

🔵  PIAS(激活的STAT蛋白抑制因子)

PIAS主要与STAT二聚体相互作用，抑制STAT与DNA的结合，从而阻断JAK/STAT信号转导。其最典型的代表是SHP-1。

🔵  CIS/SOCS(细胞因子信号抑制因子家族)

CIS/SOCS家族通过三种方式负向调节JAK/STAT通路：

（1）与酪氨酸激酶受体结合，阻止STAT的募集；

（2） 直接与JAK结合，抑制其激酶活性；

（3） 形成elongin B/C-cullin5复合物，通过多泛素化和蛋白酶体降解来降解与SOCS蛋白结合的JAK或STAT。

🔵  PTPs(蛋白酪氨酸磷酸酶) 

PTP 通过与 JAK、STAT 或受体相互作用来抑制JAK/STAT 通路：

(1) 使 STAT 二聚体去磷酸化；

(2)  与受体相互作用，使相关JAK去磷酸化；

(3)  CD45（一种跨膜 PTP）抑制 JAK 的磷酸化。

5、JAK/STAT 和其他通路之间的信号串扰

JAK-STAT途径可以与其他细胞信号传导途径相互结合，例如PI3K/AKT/mTOR途径。超过50种细胞因子，包括干扰素（IFNs）、白细胞介素（ILs）和生长因子，已被证明在JAK-STAT信号传导中发挥作用，以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。

(1) STAT3-p300-SMAD1形成复合物诱导星形胶质细胞分化；

(2) JAK1结合TGFβRI并激活STAT3；

(3) TGF-β还通过SMAD依赖性方式激活STAT3；

(4) STAT3抑制SMAD3-SMAD4复合物形成并抑制SMAD3-DNA结合；

(5) SMAD3通过招募PIAS3至STAT3来抑制STAT3激活；

(6) TGF-β阻断IL-12介导的JAK2和TYK2酪氨酸磷酸化；

(7) Notch信号通过干扰STAT易位至DNA域来抑制JAK/STAT激活，而JAK/STAT信号反过来抑制Notch信号。

(8) Hes蛋白直接结合STAT3并通过招募JAK2诱导磷酸化；

(9) STAT5直接与PI3K相互作用；

(10) STAT5上调p85α (Pik3r1)、p110α (Pik3ca)和AKT1的表达；

(11) STAT3通过与p300相互作用驱动RelA的高度乙酰化；

(12) NF-κB编码的环氧合酶-2、IL-17、IL-21和IL-23激活STAT3；

(13) NF-κB 在 Nos2 启动子处先于 ISGF3（一种包含 STAT1、STAT2 和 IRF9 亚基的复合物），从而调节一氧化氮合酶的表达；

(14) IRF9-STAT1-STAT2三聚体复合物诱导基因表达；

(15) STAT1调节IRF8合成；

(16) STAT5抑制IRF8活性；

(17) STAT1和IRF1协同诱导IFNγ诱导的基因转录；

(18) IRF8增加由STAT1和IRF1介导的IFNγ诱导的基因转录。

6、JAK-STAT信号通路与免疫

大量细胞因子与JAK-STAT通路的相互作用影响免疫细胞的分化和发育，发挥免疫调节作用。IFN 和 IL-12 对于 Th1 细胞分化至关重要，并分别通过 STAT1 和 STAT4 驱动 T-bet 基因表达。IL-4 通过 STAT6 上调 GATA3 基因以激活 Th2 细胞分化。IL-6 和 TGF 通过 STAT3 触发 RORt 基因表达，在 Th17 细胞分化中发挥重要作用。

 IL-6 和 IL-12 通过 STAT3 影响 T 滤泡辅助细胞分化，从而增加 Bcl-6 转录。IL-2通过STAT5A/B与Foxp3基因的直接结合诱导Treg细胞分化。

7、JAK-STAT通路总结

JAK-STAT通路是细胞内一条至关重要的信号传导途径。它如同一座桥梁，连接着细胞外部的环境与内部的基因表达，为细胞的生命活动提供了源源不断的动力。JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白质之间相互作用的一系列链式反应，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。这个通路将细胞外的化学信号传递到细胞核，通过转录过程激活基因。

目前最大的挑战是了解细胞因子产生的信号如何在JAK -STAT 通路中被放大的具体机制。这一领域的研究具有挑战性，JAK-STAT 途径可能具有许多可以解决这一基本生物学难题的属性。

参考文献

Hu, X., li, J., Fu, M. et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Sig Transduct Target Ther 6, 402 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00791-1

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