HER2

然而，新一代HER2 ADC的药物抗体比（DAR）大大提升，且具有旁观者效应，使其疗效并不完全依赖于HER2抗原性；而ER信号通路以及HER2下游信号通是理论上可以影响新型HER2 ADC的潜在标志物，但需要进一步研究确认。因此，对抗HER2治疗的相关生物标志物探索，包括筛选优势或劣势治疗人群，有助于指导临床实行更加精准的治疗分层。

02

DB-04研究：T-DXd疗效“一视同仁”

上述问题在本次ASCO大会报道的DB-04研究探索性分析 [2] 中可以找到一些答案。

DB-04研究中有高达65%的患者经过CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗失败，而且ESR1突变、PIK3CA与患者预后不良相关，对HR+乳腺癌的治疗反应有重要影响；此外，PAM50在CDK4/6i或内分泌治疗中具有预后和预测价值。这项探索性研究，将基线肿瘤组织或血液样本进行RNA-seq或ctDNA检测，以分析PAM50内在亚型、CDK4/6i耐药标志物（CCND1、CCNE1、 CDK6、RB1、PTEN、RAS、AKT1、ERBB2、FAT1突变或FGFR1/2扩增）、ESR1突变、PIK3CA突变对T-DXd疗效的影响。

研究结果显示，在疗效方面，不同PAM50内在亚型（Luminal A、B和HER2富集）、ESR1突变或野生型、PIK3CA突变或野生型、CDK4/6i耐药或非耐药患者的ORR保持一致（见下图）。

△DB-04研究中：不同内在亚型、ESR1、PIK3CA和CDK4/6i耐药标志物状态患者的ORR

PIK3CA突变型（HR 0.50）、野生型（HR 0.60）患者均可从T-DXd治疗中相比TPC（研究者选择的治疗）增加获益；而且T-DXd治疗这两种PIK3CA状态患者的无进展生存期（PFS）相似（10.0 vs 9.7个月）。

△DB-04研究中：不同PIK3CA状态患者的PFS

ESR1野生型（10.0 vs 5.3个月，HR 0.43）、突变型（9.8 vs 6.9个月，HR 0.67）的T-DXd治疗获益也保持一致；T-DXd治疗这两种ESR1状态患者的PFS相似（10.0 vs 9.8个月）。

△DB-04研究中：不同ESR1状态患者的PFS

在不同PAM50内在亚型中，HER2富集患者治疗获益程度最大，PFS事件风险降低85%（HR 0.15），Luminal A型（HR 0.57）和Luminal B型（HR 0.60）也有良好的PFS获益。在这三种亚型患者中，Luminal A型的PFS最长（11.0 vs 13.0 vs 8.7个月），这与其本身预后较好是一致的。

△DB-04研究中：不同内在亚型患者的PFS

在经CDK4/6i治疗的患者中，CDK4/6i耐药标志物阳性（HR 0.57）和阴性（HR 0.56）患者获益程度一致，CDK4/6i耐药标志物阳性患者的PFS比阴性患者更差（12.3 vs 9.5个月）。

△DB-04研究中：未经CDK4/6i治疗患者中，CDK4/6i耐药标志物阴性或阳性患者的PFS

在未经CDK4/6i治疗的患者中，CDK4/6i耐药标志物阳性患者的PFS事件风险降低74%（HR 0.26），阴性患者（HR 0.55）也有较好的获益。值得注意的是，在未经CDK4/6i而初次接受T-DXd治疗的标志物阴性患者中，PFS长达17.9个月，预示T-DXd在前线治疗中可能有巨大应用潜力。

△DB-04研究中：经CDK4/6i治疗患者中，CDK4/6i耐药标志物阴性或阳性患者的PFS

总之，这项探索性研究显示，在不同PAM50内在亚型、CDK4/6i耐药标志物阴性或阳性、ESR1和PIK3CA突变或野生型患者中，T-DXd治疗HER2-L ABC均有生存获益。这些分子对HR+/HER2-乳腺癌内分泌或靶向治疗反应有重要影响，并且在传统抗HER2治疗相关信号通路改变中扮演重要角色；而T-DXd的治疗获益不受到这些标志物的影响。

03

HER2-L：精准治疗“可圈可点”

尽管mAb、TKI以及初代ADC对HER2-L乳腺癌的疗效有限，但HER2-L乳腺癌的精准治疗仍有许多“宝藏”策略值得挖掘，包括新型ADC、双抗/三抗疗法、免疫检查点抑制剂（ICI）、HER2驱动的肽疫苗等；此外，在HER2下游信号通路中，靶向于PI3K/AKT/mTOR的精准治疗也有潜在应用价值 [3] 。目前，除T-DXd以外，大多数药物尚处于临床试验；这些治疗药物的原理和机制各部相同，能否像T-DXd一样突破常见耐药突变、生物标志物的限制，仍待进一步探索。

△当前常见的HER2-L治疗策略 [3]

DB-04研究开启了“三元”抗HER2治疗时代，目前已经得到NCCN、ESMO等国际指南推荐，改变了晚期HR+/HER2-和TNBC的治疗格局。T-DXd的成功带动了更多聚焦于HER2-L乳腺癌的新型ADC研发，包括RC48、SYD985、A166等。这些ADC均以HER2作为抗原，连接子具有可裂解性，主要区别在于载药以及药物抗体比（DAR）等（见下表）。1期C001CANCER研究显示RC48治疗HER2-L有较好的ORR（39.6%） [4] ；MRG002的2期研究显示其治疗HER2-L的ORR也达到33% [5] ；SYD985的1期研究同样达到不错的完全缓解（PR）率（HR+和TNBC分别为28%和40%） [6] ；A166的1期研究6例HER-L患者也有75%的疾病控制率（DCR） [7] ，这些新型ADC均展示了积极的抗肿瘤活性，但仍待进一步扩大样本验证。此外，SG（rop-ADC）等其他非HER2靶点的新型ADC，在HER2-L患者中也有效。

PI3K/AKT/mTOR信号通路参与细胞周期、细胞增殖和血管生成，还可以调节HER2和ER受体的表达；因此靶向该信号通路是逆转内分泌耐药和抗HER2耐药的重要靶点。但目前的PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂尚未有关于HER2-L的亚组分析或针对此类人群的临床试验。

这类治疗主要包括HER2驱动的肽疫苗和ICIs。一项2b期研究的亚组分析显示，HER2免疫原性肽nelipepimut-S（NP-S）治疗HER2 IHC 1+或2+的患者有DFS改善趋势（HR 0.62， P =0.18） [8] 。此外，ICIs在HR+/HER2-和TNBC领域已成为重要治疗选择，针对HER2-L患者，也有ICIs联合T-DXd的研究正在开展中。

总之，T-DXd用于治疗HER2-L晚期乳腺癌可以带来显著的生存获益和疗效提升，并且不受CDK4/6i耐药相关突变、ESR1和PIK3CA突变等标志物的限制，是一款可以使广泛人群获益的精准治疗方案；与此同时，T-DXd也带动了更多新型药物聚焦于HER2-L乳腺癌，未来或可为此类患者提供更加丰富、更加精准分层的治疗方案。

参考文献

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[2]Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1020)

[6]Banerji U, van Herpen CML, Saura C, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2019;20(8):1124-1135. doi:10.1016/S1470-2045(19)30328-6

傅芳萌 教授

福建医科大学附属协和医院乳腺外科副主任

主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师

约翰霍普金斯肿瘤外科临床博士后

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会（常委）

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员

福建省医学会外科学分会乳腺外科学组秘书

福建省医学会外科学分会转化医学组副组长

主持国自然、福建省重点项目自然科学基金等多个项目

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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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