这个癌症里突变率最高的基因，影响靶向药的疗效，如何应对？

对于使用EGFR靶向药的非小细胞肺癌患者而言，会不会耐药、什么时候耐药、为什么会耐药、耐药之后怎么办，是每个人都很关心的问题。今天癌度给大家介绍一种影响靶向药耐药和疗效的机制：TP53基因突变。

TP53基因是什么？

TP53堪称人体最重要的抑癌基因，是我们的基因组卫士，它能让复制时基因出差错的细胞自行凋亡，避免这些细胞继续分裂下去，阻止肿瘤形成。

事实上，TP53是肿瘤里突变频率最高的基因，比肺癌的主要突变基因EGFR的频率还高。TP53突变在有EGFR突变的肿瘤里占比40.0%-72.5%，是造成EGFR靶向药原发性耐药的机制之一。有研究表明，有TP53突变的话，接受EGFR靶向治疗的非小细胞肺癌患者的生存期会短一些，预后不佳。

TP53基因如何影响EGFR突变患者的生存？

最近一项新的研究1进一步探讨了这个问题。研究者一共收集了1134例非小细胞肺癌患者的肿瘤样本，其中，644例(56.8%)里有TP53突变，622例（54.9%）里有EGFR突变。

在622例有EGFR突变的患者里，有498例有生存数据，其中存在TP53突变的有332 例(66.7%)，不存在TP53突变的有166例(33.3 %)。大部分患者都是肺腺癌。

生存分析进一步确认：在有EGFR突变的患者里，如果存在TP53共突变的话，患者的生存期会有所缩短。

这种影响，和TP53突变的位置有没有什么关系呢？

研究者发现，如果突变发生在不太常见的、突变发生频率比较低的位点（突变频率小于1%），患者的预后比较差。这可能是因为，这些突变发生频率比较低的位点功能比较重要，不轻易发生突变，而一旦发生突变，会导致不太好的结果。

另外，TP53蛋白一共有393个氨基酸，由好几段组成，其中位于中间的是可以和DNA结合的区域（DNA binding domain，下图的红色部位）。这一段在肿瘤里的突变频率比较高，有很多热点突变位置。

图1. 肿瘤里的 TP53突变分布。红色为DNA结合区域，覆盖的外显子大致为5-8号。来源：cBioPortal

研究者发现，如果患者肿瘤的TP53突变发生在DNA结合区域以外的地方，患者的预后比较差。特别是发生在5-8号外显子(exon)以外的突变，这些患者的总生存期比起TP53上没有突变的患者而言，缩短了15.2 个月。

也就是说，TP53基因上不常突变的位点，比如DNA结合区域以外的地方，如果发生了突变，风险会较高，会对携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存期有更多的不利影响。

靶向联合化疗，对付TP53突变

有什么办法可以对付TP53突变带来的这种不利影响呢？研究者发现，如果在靶向药治疗的基础上联合化疗，可以一定程度上对抗TP53突变带来的不利影响。携带EGFR和TP53突变的患者，如果只有靶向药治疗，客观缓解率只有27.3%；加上化疗后则有45.5%。

另外，研究者发现，加上化疗这种措施，并非在每种情况下都能使患者获益。在这个数据集里研究者发现，如果患者肿瘤里没有TP53突变，EGFR靶向药加上化疗的话，效果反而没有单纯用靶向药好。

从这个研究里，我们能学到什么呢？在拿到基因检测报告时，除了关注EGFR这些常见的靶向药基因，也要留心下TP53基因，在选择是否要联合化疗进行治疗时，多一点参考。