肠道微生物区系

# 4.微生物区系-肠道-脑/器官轴在肥胖中的作用

科学证据表明，肠道细菌及其衍生代谢物在调节糖脂代谢和能量供需平衡方面发挥着独特的作用。肠道和大脑/器官通过神经系统和全身循环相互联系。在肠道中，肠道微生物区系和宿主代谢饮食中的碳水化合物、脂肪和氨基酸。*微生物代谢作为肠道微生物的信号，可以激活或抑制内源性信号通路。*

**一方面，代谢产物刺激和分泌的GLP-1、Apelin、Ghrelin、PYY和OXM可以作用于中枢神经系统，抑制食欲，调节脂肪组织代谢，降低血糖。**

**另一方面，它们中的一些可以直接进入器官(如肝脏)，影响器官的代谢功能(表1)。**因此，微生物代谢通过一个网络在代谢调节中发挥重要作用：微生物区系-肠脑/器官轴(Ahlawat，Asha，&Sharma，2020)。

## 4.1.短链脂肪酸

在胃肠道内，人类的消化酶不能消化大多数复杂的碳水化合物和植物多糖。相反，这些*多糖*是由产生单链脂肪酸的微生物代谢的，主要包括*醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐*。

**乳杆菌**是一种革兰氏阳性微生物，它利用碳水化合物作为能源，并产生乳酸和乙酸等有机酸作为最终产品。磷酸葡萄糖酸途径是至关重要的。丙酸的生产虽然分布在几个门中，但由相对较少的细菌属主导，如粘液阿克曼氏菌(Reichardt等人，2014年)。枯草杆菌、直肠杆菌和哈利氏真细菌似乎是丁酸盐生产的主要来源(Louis、Young、Holtrop和Flint，2010年)。当然，对于宿主来说，作为一种可分配的能量来源，这些细菌代谢产物*SCFA*在胃肠道也显示出一定的生物活性。

**GPCR作为SCFAs的受体，接受SCFAs的刺激，刺激GLP-1和PYY的产生**。它是*一种饱腹感的信号*，对脂肪代谢有积极的调节作用。相应地，在脂肪细胞中过表达G蛋白偶联受体43(GPR43)可以显著减轻体重并改善小鼠的胰岛素抵抗(Kimura等人，2013年)。此外，在C57BL/6小鼠中，在饮食中添加5%的丁酸盐可增加PPARγ、PGC-1α和UCP-1的表达，这主要与棕色脂肪组织的形成增加发热能力有关(Gao等，2009年)。类似地，SCFA激活了过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，这可能与减少肝脏脂肪变性有关，也导致肥胖抵抗和胰岛素抵抗的改善(den Besten等人，2015年)。此外，炎症也是脂代谢异常的危险因素。SCFAs通过调节紧密连接蛋白，还可以增强上皮屏障的完整性，激活作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的NF-κB，抑制代谢相关的炎症反应。近年来，随着对肠脑轴的深入研究，发现SCFAs可以与CNS和ENS中的神经元相互作用，并启动有益的葡萄糖代谢，通过肠脑神经回路调节能量消耗和胃肠道运动(Blaak等人，2020)。单链脂肪酸还刺激位于肠道和大脑中的G蛋白偶联受体(GPCRs)，触发它们的有益活动，这些活动随后通过迷走神经输送到肝脏、脂肪细胞和大脑(图3)。这些结果可能导致脂肪合成基因包括乙酰辅酶A羧基酶(ACC)、葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)、L-丙酮酸激酶(L-PK)和脂肪酸合成酶(Fas)的表达下降。相应地，肠道中膳食纤维产生的SCFAs穿过血脑屏障(BBB)，聚集在下丘脑，作用于神经递质，调节代谢信号通路，最终影响食欲。例如，实验证据表明，将醋酸盐注射到大脑中可能会激活下丘脑神经元，调节调节神经肽的表达，最终抑制食欲(曹等人，2018年)。有趣的是，刺激SCFAs的排泄可以作用于脑神经小胶质细胞和神经细胞，从而通过脑-肝轴(BLA)减轻炎症和减轻肝脏中的糖异生(Lull&Block，2010)。此外，饲料中的多酚、多糖和纤维也会对SCFAs产生的肠道微生物区系产生有益的影响。考虑到这些事实，*促进SCFAs的产生可能是通过与肠-脑-肝轴(GBLA)相互作用来抑制肥胖的有效策略*。**然而，SCFAs穿过血脑屏障直接影响脑功能的机制尚不完全清楚。因此，迫切需要一种结合微生物分析的方法来系统地证明单链脂肪酸对大脑功能的影响。

## 4.2.胆汁酸(BAS)

是胆固醇代谢和清除的两亲性类固醇分子，在肝脏中合成，并通过胆囊在肠道中释放(CH́avez-Talvera，Tailleux，Lefebvre，&Staels，2017)。总体而言，*饲料中的蛋白质、多肽和多糖可以调节BAS的合成和释放*。随后，它们被肠道微生物区系代谢并转化为各种代谢产物。BA具有重要的调节和信号功能，似乎对寄主生理有失调作用。初级BA向次级执行的转变由几个微生物酶反应改变(Foley等人，2021)。累积的证据表明，**bas信号和内分泌分子调节糖脂的作用。例如，bas浓度的增加会导致GLP-1和饱腹感的增加(Quinn等人，2014)。**肠道胆汁酸可以改善葡萄糖代谢，这与通过绕过胆汁酸的脂肪消化作用来调节GLP-1的表达而增加脂肪吸收有关(Calderon等人，2020)。FXR和TGR5在这一过程中起着重要作用。FXR是一种代谢转录调节因子，在能量代谢中起着重要作用。实验证明，与肝脏脂肪变性和肝功能障碍相比，FXR缺乏很少会导致体重变化；此外，FXR基因敲除可以揭示对HFD诱导的肥胖的抵抗(Parseus等人，2017；Zhang等人，2012)。在肥胖小鼠中，在不改变食物摄入量的情况下，FXR-/-总是导致体重减轻、代谢增强、糖耐量改善和胰岛素敏感性。它怎麽工作?**如图4所示，一方面，FXR的激活可以降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的含量，并通过抑制载脂蛋白的合成促进低密度脂蛋白受体蛋白的表达。**另一方面，FXR的激活可以上调脂蛋白脂酶激活物的表达，促进甘油三酯的分解(Sagar，McFarlane，Nwokolo，Bardhan，&Arasaradnam，2016)。此外，抗氧化剂坦波尔还能减少小鼠的肥胖。坦普尔通过优先降低乳杆菌属细菌及其胆盐水解酶的活性来改变肠道微生物群，从而导致肠道中牛磺酸-β-鼠李酸(T-β-MCA)的积累。T-β-MCA是一种FXR核受体拮抗剂，参与胆汁酸、脂肪和葡萄糖代谢的调节(Li等，2013年)。还有另一个重要的胆汁酸受体，武田G蛋白偶联受体5(TGR5)。TGR5是一种跨膜G蛋白偶联受体。与FXR类似，TGR5活性也具有调节脂质稳态的作用。在TGR5基因敲除后，饲喂HFD的雌性大鼠的体重高于野生型(WT)大鼠(Maruyama等人，2006年)。相反，通过添加食源性生物活性多肽来激活TGR5，可以抑制高脂饮食诱导的肥胖和脂肪细胞中的脂肪积聚，其机制可能是多肽能够促进体内的产热。同样，鹅去氧胆酸(CDCA)的衍生物6-乙基-23(S)-甲基-胆酸(INT-777)也可以特异性地激活TGR5，改善葡萄糖代谢，以及增加能量消耗和抑制体重增加(Broeders等人，2015)。此外，增加甲状腺激素的活性是增加产热量的另一种方式(Watanabe等人，2006年)。此外，bas可以通过被动扩散或主动运输进入大脑，因为BBB上有相应的受体(MonteiroCardoso，Corliano，&Singaraja，2021)。在大鼠大脑的结节节区发现了一组与TGR5+和CCK-A共存的神经元，它们可以协同调节食欲(Wu等，2020)。注射脱氧胆酸(DCA)会导致食物摄入量减少。在抑制TGR5/CCK信号后，食物摄入量将不同程度地恢复(Wu等人，2020年)。肥胖患者，bas可刺激肠道释放Fgf15，可通过血液循环导致下丘脑AgRP/NPY神经元活性降低，改善糖耐量(Liu等，2018)。*简而言之，FXR和TGR5可以成为几种代谢紊乱的潜在靶点，特别是那些与肥胖有关的代谢紊乱。

## 4.3.色氨酸(Trp)

代谢产物色氨酸(Trp)是人体必需的氨基酸，*在维持蛋白质结构方面起着重要作用，其代谢产物也具有重要的生理功能。*近年来，色氨酸对饮食和肠道微生物的易感性受到越来越多研究者的关注，并在调节人体健康方面发挥着重要作用。作为重要的代谢物调节剂，色氨酸(Sagar等人，2016)及其代谢物(5-羟色胺、KYN、吲哚和吲哚衍生物)可通过多种方式影响代谢过程(Ji等人，2019；Li等人，2020；Sheflin等人，2015；Swimm等人，2018)。*肠道细菌摄入蛋白质或多肽后，可利用这些营养物质代谢和利用色氨酸及其代谢物，调节机体的生理过程，影响人体健康。例如，口服强生乳杆菌可降低血清犬尿氨酸水平，这可能是由于强生乳杆菌产生的过氧化氢抑制吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)活性(Valladares等人*，2013年)。值得注意的是，这是色氨酸吲哚及其衍生物的一条重要的代谢路线(Agus，Planchais和Sokol，2018)。吲哚的作用包括刺激L细胞分泌GLP-1和维持肠道屏障的完整性。在代谢性疾病中，肠道微生物区系产生的芳香烃受体配体数量减少，导致胰岛素和GLP-1减少。补充吲哚或使用具有较高AhR配体生产能力的鲁氏乳杆菌，可以改善一些代谢症状。特别是，通过改善肠道屏障的功能和GLP-1的分泌，可以改善糖代谢异常和肝脏脂肪变性(Nativida等人，2018年)。犬尿氨酸途径将色氨酸降解为几种代谢物，其中包括犬尿氨酸(KYN)、犬尿酸(KYNA)和喹啉酸(Quin)。一般来说，大约95%的色氨酸是通过KYN途径代谢的，这与代谢性疾病的发病机制有关，并可以在人类肥胖中被激活(Mangge等人，2014)。有三种酶催化色氨酸生成KYN及其下游代谢产物，如奎宁和犬尿酸。小鼠体内激活的KYN可导致体重增加、血糖水平升高和导致其他代谢异常(Rojas等人，2021年)。在许多代谢异常的肥胖者中，如高尿酸血症和肥胖，Trp/Trp的比率增加(Mallmann，Lima，&Lalwani，2018)，Kyn/Trp的增加也与炎症有关(Cussotto等人，2020)。目前，由于几种中间体具有神经和免疫活性，KYN通路能够调节某些脑细胞的活动、饱腹感和炎症反应。然而，Trp下游的分解代谢产物通过几个动作削弱激活的免疫系统，形成一个负反馈循环，包括T辅助细胞1(Th1)反应的下降和Th2类型过程的增强。此外，肥胖患者大网膜脂肪组织中与KYN途径相关的关键蛋白质、小分子和酶的表达增加(Faven nec等人，2015)。KYN中间体在脑兴奋/抑制中的广泛作用，以及它们在调节肥胖、代谢性疾病和神经系统疾病中的作用，可能为未来改变病理过程提供可能性。此外，色氨酸可以通过刺激EC代谢成5-羟色胺，EC是胃肠道中重要的神经递质和旁分泌信使，调节肠道分泌，与前面提到的肥胖有关。文献证实肥胖患者血浆5-羟色胺水平高于健康组，且其浓度与体重指数(BMI)呈正相关(Young等，2018)。最近的研究强调了肠道微生物区系通过肠道-脂肪组织轴(GATA)在5-羟色胺生物合成和肥胖调节中的作用。美德等人。(2019)使用肠道微生物产生的色氨酸衍生代谢物控制白色脂肪细胞中miR-181家族的表达，以调节能量消耗和胰岛素敏感性。在一组肥胖的儿童中，MIR-181在脂肪组织中的表达和色氨酸衍生代谢物的血浆丰度是失调的。此外，5-羟色胺与肥胖有关的另一个证据是小鼠体内的锌-T8基因被敲除。在ZnT8-/-小鼠中，TPH1的过度表达和5HT水平的增加对肥胖和胰岛素抵抗也有类似的影响。当5-羟色胺的合成被抑制后，所有这些异常都可以被挽救(毛等人，2019年)。*鉴于以上(图5)，5-羟色胺在肥胖症中的功能可能代表着在肥胖症中调节WAT功能的潜在治疗靶点。

## 4.4.γ氨基丁酸

是*中枢神经系统的一种抑制性神经递质*，参与食物摄入量的调节，并与新陈代谢、肥胖和抑郁有关(Auteri，Zizzo，&Serio，2015；Gottesmann，2002年；Kaluef&Nutt，2007)。在人类肠道微生物区系中已经鉴定出几种类型的能够产生GABA的细菌，如短乳杆菌DPC6108、青年双歧杆菌DPC6044、牙科双歧杆菌DPC6333、婴儿双歧杆菌UCC35624(Barrett，Ross，O‘Toole，Fitzgerald，&Stanton，2012)。*GABA在中枢神经系统的旁分泌信号、自分泌和内分泌功能中起着重要作用*，这些功能在肥胖和高血糖的调节中显示出好处。研究表明，膳食中高GABA摄入量(5%)显著抑制食物摄入量(30%)、体重增加和脂肪积累，诱导酮的生成，以及改善葡萄糖代谢(Sato等人，2021年)。然而，过表达GABA会导致小鼠体重显著增加。在饮食诱导的肥胖小鼠中，肠道中GABA的表达导致代谢功能异常。抑制GABA途径可以改善代谢功能，导致“再褐变”和改善代谢异常(Ikegami等人，2018年)。因此，平衡GABA的浓度将是一件有趣的事情。此外，GABA还具有调节食物摄入量的功能(朱等人，2020)。食物摄入量的调节与能量代谢的平衡密切相关(Hall等人，2012年)。长期过量饮食或能量代谢失衡会导致肥胖等代谢性疾病。GABA及其受体GABA-A和GABA-B广泛分布于下丘脑。作为GABA受体的一种重要类型，研究表明，激活下丘脑中的GABA-A受体会导致食物摄入量的增加(Kamatchi&Rathanaswami，2012)。注射GABA-A受体激动剂Muscimol可抑制摄取(Kamatchi&Rathanaswami，2012)。GABA-B受体在促进摄食方面的作用也被广泛报道(Rashmi，Zanan，John，Khandagale，&Nadaf，2018)。腹腔注射巴氯芬，一种选择性的GABA-B受体激动剂，被发现增加了大鼠的食物摄入量(Patel&Ebenzer，2008)。最近的研究报道，下丘脑ARC阿片-黑素皮质素(POMC)神经元中GABA-B受体的特定敲除可导致小鼠肥胖、胰岛素抵抗和下丘脑炎症(Ito等人，2013年)。POMC神经元的GABA信号通路参与能量平衡、胰岛素敏感性和下丘脑炎症的控制(Ito等，2013)。此外，胰腺的胰岛素释放似乎受到依赖于GABA的葡萄糖水平的调节。因此，胰岛素通过下丘脑释放进入中枢神经系统，导致食物摄入量减少。口服短双歧杆菌NCIMB8807(一种能产生GABA的工程菌)可降低大鼠内脏痛的敏感性。*生酮饮食可以改变肠道微生物的组成，增加粘液阿克曼属和副杆菌属物种的组成，进而提高大脑中GABA的浓度，起到减肥的作用。生酮饮食的减肥作用经常被用于人类生活和临床干预。因此，食物干扰肠道微生物区系代谢或消耗GABA，进而影响GABA的浓度，这可能成为减肥策略的新线索，并可能对脂肪代谢产生影响。

## 4.5.三甲胺N-氧化物(TMAO)

含有肉碱、磷脂酰胆碱和L-肉碱等营养成分的日粮可被肠道微生物区系转化为三甲胺，然后在含有黄素的单加氧酶3(FMOS)的作用下转化为三甲胺N-氧化物(FMOS，主要是肝脏中的FMO3)(Xu，&Liu，2020)。*一般来说，TMAO是一种微生物组相关的代谢物，可被肾脏清除，并与肾功能有关。*它可以通过激活PERK进一步激活FoxO1，导致代谢异常(Chen等，2019)。在小鼠中，FMO3缺乏或反义寡核苷酸敲除FMO3可通过肠道-肝轴诱导小鼠对肥胖产生抵抗(Schugar等人，2017年)。Boutagy等人。(2015)在高脂饮食5天后，健康男性餐后血的TMAO增加(Boutagy等人，2015)。此外，TMAO在动脉粥样硬化等其他代谢性疾病的发生发展中起致病作用，并被认为是一种重要的病理生理代谢产物，因为它与异常的脂代谢结果有关。肠道微生物在蚕豆类杆菌、卵形类杆菌和Taiotaomicron类杆菌等TMAO生产中发挥重要控制作用并不令人惊讶(Romano等人，2017年)。肠道微生物通过TMAO的产生，直接促进血栓形成潜能的增强，抑制某些代谢性疾病的发生。因此，鉴于TMAO对肥胖的影响，通过调节微生物进而控制TMAO可能有助于预防肥胖。

## 4.6.支链氨基酸

*BCAA在胰岛素分泌、能量产生、脑内氨基酸摄取等生理功能中发挥着重要作用。*一些研究表明，支链氨基酸的增加与许多代谢异常有关。例如，对儿童的研究发现，过量摄入支链氨基酸会增加儿童患肥胖症和胰岛素抵抗的风险(Lu等人，2020年)。在小鼠中，支链氨基酸/非支链氨基酸比例的增加将导致贪婪和肥胖(Solon-Biet等人，2019年)。还有研究表明，肠道微生物可以通过影响支链氨基酸而导致胰岛素抵抗(Pedersen等人，2016)。在肥胖小鼠中，支链氨基酸/支链酮酸(BCKA)的增加可导致胰岛素抵抗(周等人，2019年)。然而，另一项研究得出了相反的结论，即肥胖者的支链氨基酸水平增加，术后将恢复到较低水平或正常水平(Tan等人，2020)。结果表明，补充支链氨基酸不会影响肥胖和糖尿病前期患者的血浆胰岛素和血液支链氨基酸浓度(Woo等，2019)。*基于上述证据，支链氨基酸调节肥胖的作用和机制仍存在一些争议，还需要在未来进一步探索(Tan等人，2020)。

# 5.基于GBA干预的肥胖治疗替代疗法

## 5.1益生菌干预

肠道微生物区系失衡可以导致许多生理和代谢变化，这些变化可以被认为是人类肥胖发展的一个因素。操纵肠道微生物区系被认为是预防和治疗肥胖症的一种可能方法。益生菌是活的微生物，当给予足够的量时，对宿主的健康有益(Li等人，2020年)。有许多不同种类的益生菌被广泛研究。Chen，Chiou，Hsu，Lin和Lin(2021)证明鼠李糖乳杆菌LRH05显著减缓体重增加和减少白色脂肪组织，以及改善肝脏脂肪变性和葡萄糖耐量。Yoo等人。Yoo等人(2013)表示，益生菌植物乳杆菌KY1032和弯曲乳杆菌HY7601组合更有效地抑制了肝脏中各种脂肪酸合成酶的基因表达，同时伴随着脂肪酸氧化相关酶活性及其基因表达的降低(Yoo等，2013)。然而，益生菌产品的功效有几个好处，包括菌株特异性和疾病特异性。选择适当的益生菌的重要因素包括将菌株与目标疾病相匹配(Sniffen等人，2018年)。三株混合菌株(嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌Lbc80r、鼠李糖CLR2)和干酪乳杆菌DN114001对抗生素相关性腹泻和艰难梭菌感染有很强的预防作用(Gao，Mubasher，Fang，Reifer和Miller，2010)。两种益生菌(S.boulardii I 745和L.helveticus R52+L.rhamnosus R11的混合物)在预防与幽门螺杆菌治疗相关的不良事件方面有很强的有效性证据(Sniffen等人，2018年)。应特别注重为特定病例选择最佳菌株。此外，Rostislv等人也提出了自己的观点。(2018年)总结了益生菌的个体化临床使用建议(Rostislv等人，2018年)。总之，对粘附性的研究可以筛选益生菌，并最大限度地发挥其有益作用。对胃液和胰酶的耐受性可能是益生菌研究和微囊化发展的药代动力学(Gibson等人，2017)。益生菌菌株的耐氧性可以打开新的视角来管理与缺氧相关的条件和压力相关的病例，例如缺氧信号(Bubnov，Babenko，Lazarenko，Mokrozub和Spivak，2018；Wang等人，2011年)。关于益生菌治疗的潜力和基于菌株和机制的特定属性的个性化方法引起了人们的注意。

## 5.2.益生元

国际科学协会专门的益生菌和益生菌专家组提出了益生菌的定义，即“一种被宿主微生物选择性地利用、对健康有益的底物”(Golubnitschaja，2019)。其中，许多膳食纤维是最强调和突出的。这些物质包括抗性淀粉、非淀粉多糖、菊糖和低聚糖(Aachary&PRapulla，2011)。益生元的当前目标现已扩展到实验室以外的更广泛的微生物响应者(Hill等人，2014年)。益生元可以直接或间接地刺激肠道菌群的生长。通过GBA调节一系列肠道和非肠道功能，包括肠道上皮和粘液屏障功能、免疫、炎症、葡萄糖和脂肪代谢、能量消耗和食欲(Blaak等人，2020)。例如，MatSumoto等人指出，低聚果糖可以在一定程度上改善NAFLD，恢复肠道屏障功能。在肥胖模型中，由乳杆菌和双歧杆菌菌株组成的纳米钙降低胆固醇水平的协同效应可能通过积极影响宿主的新陈代谢而有益于健康状况(Bubnov，2019)。在未来，益生菌很可能会被分离出来。例如，可以考虑将胡芦巴(Konopelniuk等人，2017年)、金基纳米材料(Spivak等人，2013年)、硒化合物(Nido等人，2016年)以及相关的纳米氧化钙作为潜在的候选者。它可以赋予和保存益生菌的最大功能特性。当然，由于不同的益生素在微生物区系发酵后产生不同的代谢分子的条件，为了预防或治疗某些特定的肥胖相关疾病，必须根据不同的益生素纤维在结肠中的代谢情况优先选择给药。

## 5.3.个性化营养

由于饮食与微生物区系关系密切，个体肠道菌群在长期饮食失调的情况下会出现紊乱。例如，在食用低可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇饮食的患者中，发现细菌总丰度降低(Halmos等人，2016年)。此外，与食用富含脂肪的饮食的患者相比，在食用高复合碳水化合物的患者中发现了致病性较低的微生物的生长(Flint，Scott，Duncan，Louis，&Forano，2012)。肠道微生物群的破坏会扰乱GBA轴，导致宿主生理的破坏。因此，饮食干预作为帮助患者克服微生物失调的有力工具，不应被忽视。研究表明，在生酮饮食治疗后，门水平的放线菌显著增加，属水平的肠球菌、厌氧菌、双歧杆菌、类杆菌和布鲁氏菌显著增加(Gong等人，2021)。此外，地中海饮食对肠道微生物区系具有抗炎和调节作用，降低了患者体内Firmicut/类杆菌的比率(Garcia-Mantra，Selma-Royo，Alcantara，&Collado，2018)。如上所述，肠道微生物群可以利用饮食中的复合碳水化合物、多肽/氨基酸等作为燃料来源，以产生高效营养的代谢物，如SCFA和5-羟色胺。这些物质充当细菌菌群的“信使”，影响宿主能量平衡，并调节宿主新陈代谢(Krautkramer&Backhed，2021)。它们也可以被认为是东道主个性化治疗的选择。然而，对于想要减肥的人来说，个性化的选择是基于年龄、性别、营养习惯、地理特征、个人遗传倾向和生活方式等因素。因为对于一个人来说，“正常”但接近临界值的体重指数可能是最理想的，但对于体重偏低的人来说却不是最理想的。不适当的体重参数更有可能导致体重不足，这是一种在因果关系、健康风险和相关病理方面被忽视的现象(Golubnitschaja等人，2021年)。

# 6.结论和展望

主要基于临床前研究的结果，脑-肠道微生物组轴的概念已经建立，调节肠道之间的双向交流。这种肠道-大脑调节活动是由于微生物区系与内分泌系统的相互作用，或通过其在肠腔上的生物活性代谢产物释放神经递质而产生的。这为肠道微生物区系和肥胖之间的因果关系提供了关键证据。饮食中的食物衍生化合物被认为是刺激肠道激素或神经递质释放的内分泌调节剂，以增强饱腹感，改变代谢途径，抑制食物摄入。当然，通过干预特定物质和诱导肠道环境的变化来调节身体的生理和能量代谢，调节肠道微生物区系的结构是一个不容忽视的策略。但其作用机制复杂，大多与肠道代谢产物的调节密切相关。不同的环境因素，如营养和药物，会影响肠道菌群并改变其活性，导致产生不同的生物活性代谢物。因此，我们提出并讨论了基于益生菌和益生菌的个体化治疗策略。鉴于益生菌和益生菌可能会影响肠道微生物区系与遥远部位的沟通，包括皮肤、呼吸道、心脏、大脑和新陈代谢。许多与肥胖相关的重要代谢性疾病，如糖尿病和慢性炎症，已知的部分原因是宿主与肠道菌群或代谢物相互作用的失衡。因此，研究微生物区系与代谢产物和寄主生理学之间的分子关系已成为治疗药物研究的一个策略。结合成像(神经生理学测试和荧光分析工具)的代谢组学分析方法可以帮助我们发现和破译许多与肠道微生物区系和代谢物相关的疾病的生物标志物。另一方面，营养的摄入诱导肠肽的分泌，肠肽通过迷走神经和非迷走神经发出旁分泌信号，或通过内分泌途径进入循环，最终到达中枢神经系统，从而产生适当的反应。然而，这些肠道饱腹症症状较弱，不足以限制过多的能量摄入。中枢神经系统发出信号以产生适当的反应。然而，这些肠道饱腹感的信号很弱，不足以限制过多的能量摄入。因此，了解这些信号并从药理学方法上加强它们将是有趣的，这可能为治疗肥胖症提供一条重要的途径。虽然我们已经尽力涵盖了肠道微生物区系代谢物的所有作用途径，但由于我们知识的限制，难免会遗漏一些相关的研究。在未来的几年里，更多的研究将集中在发现肠道和器官之间的联系上。将肥胖作为一种神经心理障碍来对待，也将为肥胖的防治提供另一个研究视角。

翻译自[1]SONG X, WANG L, LIU Y, er al. The gut microbiota–brain axis: Role of the gut microbial metabolites of dietary food in obesity[J/OL]. Food Research International, 2022, 153: 110971. DOI:10.1016/j.foodres.2022.110971.