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基于QbD原则系列之冻干前准备：冻干工艺参数的评估分析
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科学的风险评估基于： 对冻干工艺第一性原理的深刻理解； 冻干工艺开发过程中获得的实践经验（冻干工艺开发）； 过去开发类似产品的经验（产品）； 风险评估程序包含评估冻干工艺的每个参数影响的： 严重性（产品安全、PK/PD、免疫原性、活性、功效）； 发生概率； 可检测性； 我们希望与冻干相关的工艺参数：在不影响任何产品质量属性的前提下，在工艺参数可接受范围内高效完成冻干循环； 冻干过程是一个对产品物理状态有改变的过程，通过这个转变获得在长期存储条件下更稳定的产品； 有一系列质量属性影响着这个转变对产品影响的效果； 残余水分； 粉饼外观； 重建时间； 对蛋白质效力的影响； 纯度； 稳定性； 容器密封完整性； 风 险 评 估 冻干药物开发过程中的关键因素概述：
下表概述工艺过程中： 需要考虑的工艺参数； 此参数对产品关键质量指标的影响； 此参数对冻干工艺性能的影响； 总分，以上影响通过打分进行定量； 分数分配的理由。 *此表主要用于示范一种评估的方法，表内分数为大多数冻干工艺可参考的分数，针对自己的产品请自行通过实验数据确定具体分数。 过程 参数 质量属性
工 艺 效 率 总分 分数分配理由稳定性 /效力 残余水分 复溶时间 外观 分数 10 7 7 7 7 上料 温度 10 1 1 1 1 128 冻干过程从一个一致的上料温度开始。稳定性数据可用于支持上料温度和持续时间。上料 时间 10 1 1 1 10 191 稳定性数据可用于支持加载温度和持续时间的确定。降温 速率 5 1 5 7 10 211 不同降温速率会影响冰晶大小。较大的冰水界面可能导致蛋白质变性。较小的冰晶可能导致最终粉饼孔隙率小重建时间延长。在预冻中加入退火步骤会减轻这些影响。预冻 温度 1 1 1 1 1 38 预冻温度应低于产品Tg‘以确保产品达到刚性结构。产品未冻实进入一次干燥可能影响蛋糕结构进一步影响产品稳定性预冻 时间 1 1 1 1 10 101 通常没有影响，通常工艺的保持时间远长于完全冻结所需的最小时间。退火 斜率 5 1 1 1 10 141 预计没有影响，因为退火将消除由于斜率带来的任何异质性。退火 温度 5 5 5 7 10 239 高于Tg’低于初始融化温度退火 时间 5 5 5 7 10 239 应该有足够长的时间来实现冰晶生长。时间太短可能未彻底完成而不能未能表达退火的作用。升温 速率 7 7 7 10 10 308 较快的升温速度可能导致冰的快速升华从而使得压力失控。一次 干燥板层 温度 7 7 7 10 10 308 一次干燥板层温度影响粉饼外观、一次干燥时长等。一次 干燥腔体 压力 7 7 7 10 10 308 压力过高可能导致产品塌陷或融化。压力过低在放大阶段可能压力难以控制。一次 干燥保持 时间 7 7 7 10 10 308 不充分的一次干燥可能导致产品塌陷和/或更高的最终水分，这可能会影响产品的稳定性。用PAT工具确保在进入二次干燥之前已完成一次干燥。到二 次升 温速 率 7 7 7 10 10 308 高斜率可能发生由于产品温度超 过Tg而导致的塌陷二次 干燥板层 温度 7 7 5 10 10 294 太低的板层温度可能导致达到目标水分需要很长的时间，太高的板层温度可能导致产品降解。二次 干燥腔体 压力 1 1 1 1 1 38 只有一个很窄的设定区间，通常不会对产品属性产生影响。二次干燥期间，产品温度接近板层温度，水的分压大大低于腔体压力。所以腔体压力影响很小。二次 干燥时间 7 10 7 10 10 329 不充分的干燥可能导致产品最终水分过高，从而影响产品稳定性。高温下保持时间过长也可能影响产品稳定性。下料 存储 温度 1 1 5 1 1 66 存储温度通常为2-8℃。瓶内 负压 7 7 5 7 1 210 瓶内负压会对重建时间产生影响，也会对复溶后抽取溶液的难易程度产生影响。压塞 压力 7 7 5 7 1 210 需要足够的力来保证整批样品胶塞完全塞住以确保无菌性。过大压力可能导致西林瓶破碎。*总分确定为质量属性分数和工艺效率参数分数与分配分数的乘积之和，任何总分＞235分的参数都被确定为潜在关键参数； 由上表可知，潜在关键工艺参数是： 1、 预冻：退火时间和温度； 2、 一次干燥：升温速率、板层温度、腔体压力、时间； 3、 二次干燥：升温速率，板层温度，时间； |
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