Carl June再创业，MNC压注，体内CAR

来源：雪球App，作者： bioSeedin柏思荟，（https://xueqiu.com/3825493560/249351169）

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体内CAR-T疗法

2023年新年伊始，体内CAR-T疗法快速迎来数个重磅合作：

1月5号美国环状mRNA龙头Orna宣布与先声投资集团下属先博生物宣布合作，主要是Orna最快的产品OR1-101， 通过环状mRNA的高稳定性实现更高更稳定的蛋白表达量。

同时也在1月5号，日本武田合作企业美国Ensome宣布收购丹麦CRISPER技术平台Twelve Bio, 通过被收购标的更小的Cas12a 核酸酶替代公司目前Cas9平台。两个企业都表达了未来对于原位体内CAR-T技术未来的期许。

顾名思义，体内CAR-T主要通过mRNA或基因编辑技术，在T细胞生成CAR从而免去体外CAR-T的长制备周期，同时达成通用性CAR-T治疗的目的。

体内CAR-T技术的技术基石并非全新的，而是主要来自于过去5年mRNA及其递送技术的蓬勃发展。

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全球研发进展

2022年宾夕法尼亚大学Weissman教授以及CAR-T技术奠基人Carl June的发布了一篇Nature首页论文CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury。

该论文通过向小鼠体内注射CD5靶向的mRNA并通过LNP进行递送，对老鼠T细胞进行重编程，使得T细胞内部表达针对纤维细胞活化蛋白FAP蛋白的CAR。成纤维细胞会参与到伤口愈合过程，在前壁心梗后病人康复后，会使得心脏纤维化进而恶化为心衰。

心脏的特殊性使得普通抗体药物无法进入，目前只有沙库巴曲缬沙坦这种小分子药物有一定效果。但该论文显示体内生产的CAR-T可以减少心脏纤维化，修复心脏功能，并在小鼠身体中没有观察到特殊毒性。由于mRNA本身半衰期的限制，只会在T细胞内部存活不到一周的时间。

该技术可以短期完成心室重构的同时，减少FAP长期抑制的临床风险。但作为肿瘤治疗方案，对比传统CAR-T需要更高频的注射，有一定患者依从性的问题。

Weissman以及Carl June随后作为学术创始人成立 Capstan Therapeutic 进行技术探索，吸引BMS,、Lilly、Pfizer等MNC投资。Capstan主要管线为心室重构，血液瘤，实体瘤以及自身免疫疾病。

Fig1. Capsten官网展示其技术原理

另一家美国公司Umojia则采用慢病毒平台递送，其主要管线为体内CD19 CAR-T。该公司主要特色为雷帕霉素激活的细胞因子受体与Anti-CD19 CAR双开关，雷帕霉素敏感的domain可以让医生利用注射雷帕霉素的方式关闭CAR-T， 降低了慢病毒长期整合的风险，但该方式的理论安全性仍远不如mRNA。

通过对mRNA进行优化，采用环状或自复制mRNA平台，像Orna这样的环状mRNA公司可以通过更稳定的结构，让mRNA在体内更长久的表达，其理论效果会比Capstan更高。除Capsten与Umojia，海外的Ixaka，Sana等公司使用tLNP+LV整合体系，以及天然蛋白质Fusogen技术+质粒体系，也取得了长足进步。

Fig 2. Umoja的雷帕霉素开关

除了传统的LNP以及慢病毒载体，海外也进行了一些利用腺病毒相关载体的探索。虽然有与慢病毒更好的靶向性，但AAV极高的成本以及受限的注射次数并不是最适合该项技术的载体。

Fig 3. 修饰后AAV的结果

目前国内对于该技术还处在探索，除了刚刚引进环状mRNA管线的先声，还有优卡迪也进行了一些自主探索。通过CD3修饰的LNP，包裹白介素6以及其自研的shRNA/CAR的整合质粒。

实验显示在白介素6缺失模型的老鼠体内可以实现具有白介素6生成功能的CAR-T细胞，具有更低的CRS毒性以及相同的治疗效果。

SUMMARY

小结

经过一年的发酵，体内CART在资本市场和项目引进中的重视程度不断提高，但该技术仍有极大的不确定性，尤其是载体相关风险：

例如LNP受限的递送区间以及载体地送到非T细胞的的风险，慢病毒的整合风险以及长期表达风险，通过体内瞬时表达技术的表达量，有效CAR-T细胞量以及肿瘤领域药效的不确定性。

在2023年预计将有更多的包括LNP+病毒体系，自复制mRNA等技术在该领域突破，还是非常值得期待。

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