p38 MAPK调控酶及转录因子

p38 MAPK 包含四种亚型，分别为 p38α (MAPK 14)，p38β (MAPK 11)，p38γ (MAPK 12)，p38δ (MAPK 13)。 它们具有不同的组织表达模式，p38α 在大多数细胞类型中以显著水平普遍表达，而其他 p38 亚型似乎以更具组织特异性的方式表达，如 p38β 在脑中表达较为丰富，p38γ 是在骨骼肌中，而 p38δ 则是在内分泌腺中。 p38 MAPK 激活后，由其介导的下游磷酸化调节主要为两大类蛋白，一类为转录因子，如 p53，ATF2，Elk1，MEF2 和 C/EBPβ，另一类为蛋白激酶，包括 MK2 (也称为 MAPKAP2)，MSK1，MNK1 和 MNK2。

图2. p38 MAPK 信号通路图

如何选择 p38 MAPK抑制剂 ?

由于 p38 MAPK 通路与众多疾病如典型的炎症，肿瘤相关疾病等。因此，阻断 p38 MAPK 可能为治疗许多疾病提供有效的治疗方法。在实际研究中，想通过抑制 p38 MAPK 通路进一步确定参与该疾病的蛋白或转录因子以及其表达，合适的抑制剂非常重要。然而，由于 p38 MAPK 通路涉及的靶标众多，因此不同的抑制剂的抑制机理不同。例如，有些抑制剂是通过抑制 p38 MAPK 的活性，有些抑制剂则是通过抑制 p38磷酸化。敲黑板，划重点，如不清楚这些抑制剂的机制，不包括其他因素的情况，最后很可能导致所购买的抑制剂达不到预期的检测效果。

p38 MAPK 的经典抑制剂

SB 203580 (RWJ 64809)

SB 203580 是最常见也是研究最多的选择性 p38α，p38β MAPK 抑制剂 ( IC 50 : p38α=50 nM; p38β2=500 nM)。研究表明，SB 203580 可通过结合 ATP 结合袋来抑制 p38 MAPK催化活性。SB 203580 不会影响来自 p38 MAPK 上游的激活 (即不影响 p38 MAPK 的磷酸化)。而通过检测 MK2 和其底物热休克蛋白 27 (HSP27) 磷酸化的抑制，也证明 SB 203580 抑制 p38 MAPK 的活性。

SB 202190

SB 202190 同 SB 203580一样，也属于吡啶基咪唑化合物类，是可渗透细胞的p38α，p38βMAPK 抑制剂 (IC50: p38α=50 nM；p38β2=100 nM)。SB 202190 通过结合 ATP 结合袋 (Kd=38 nM) 来抑制 p38 MAPK 活性。在 LPS 处理的巨噬细胞中，SB 202190 通过抑制 p38 MAPK 通路下游特异性底物 MK2 磷酸化，从而影响 HSP27 活化。但与 SB 203580 有所不同，在某些情况下，SB 202190 也可抑制 p38 MAPK 的磷酸化。

BIRB796 (Doramapimod)

Doramapimod 是一种具有口服活性的高效泛 p38 MAPK 抑制剂 ( IC50:p38α=38 nM; p38β=65 nM; p38γ=200 nM; p38δ=520 nM)。 其抑制机制主要是与 ATP 位点相邻的位置结合，间接影响 ATP 位点的构象。BIRB796 与 p38 MAPK 或 JNK1/2 的结合会损害上游激酶 MKK6 或 MKK4 的磷酸化。 BIRB796 阻断应激诱导的支架蛋白SAP97 的磷酸化，而 SAP97 是 p38γ 的生理学底物。此外，BIRB796 还抑制 B-Raf，IC50 分别为 83 nM。

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