KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的一些治疗进展汇总

作者来自纽约的西奈山医院，他们在癌症预防、诊断、治疗方面技术都非常先进。

文章发表于2021年5月的J Mol Diagn期刊上。

一、分子检测有助于实现在肿瘤学中进行精准医疗的希望：一是选择可能对特定治疗有反应的患者；二是减少药物不良反应的风险。据估计，2020年全球有220万新发肺癌病例，其中大多数（85%）是NSCLC。大约75%的NSCLC病例处于晚期，并与低生存率显著相关。在晚期NSCLC中，小分子抑制剂可靶向作用的一些关键驱动突变的发现，改变了治疗模式并显著改善了患者亚群的预后。

表皮生长因子受体基因（EGFR）酪氨酸激酶结构域的突变是第一个被发现的靶向突变。随后，又发现了ALK、ROS1、BRAF、MET、RET和NTRK的基因融合。KRAS突变是肺腺癌中最常见的致癌驱动因子，在西方国家约为30%，但是目前还没有批准的直接靶向KRAS突变的治疗方法。

二、KRAS生物学

KRas是Ras GTPase蛋白家族的一个成员。与其他Ras蛋白类似，KRas作为一个细胞开关，被细胞外刺激打开，如生长因子，导致下游信号通路的激活。KRas可以以不同的状态存在：不活跃的GDP结合形式（KRas-GDP）、瞬时的无核苷酸形式和活性的gtp结合形式（KRas-GTP）。当KRAS在密码子12、13或61处发生突变时，由此产生的KRas蛋白仍处于活跃的KRas-GTP状态，该状态结构性地激活下游信号通路（独立于有丝分裂激活），导致了不受调控的致癌信号通路和肿瘤发生。下图分别是正常(A)和致癌(B)的KRas信号通路。

三、KRAS点突变

超过80%的KRAS突变发生在12密码子，靠近KRAS蛋白的核苷酸结合域，靠近效应蛋白开关。下表总结了KRAS密码子12突变的特征，包括常见的（G12C）、（G12V）和（G12D）突变。一些研究表明，吸烟状况与不同的KRAS突变和密码子变异有关。导致KRAS G12C和KRAS G12V的G>T转位突变已被证明在吸烟者中更常见，而导致KRAS G12D的G>A转换突变已被证明在不吸烟者中更常见。在NSCLC中，KRAS突变与癌症相关通路的改变同时发生，如TP53、STK11和KEAP1，提示不同的KRAS突变亚型。KRasG12C和KRasG12V优先通过RalGDS/Ral/FLIP通路发出信号，而其他KRas突变，包括KRasG12D，则优先通过PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK通路发出信号。在KRAS突变肺癌的小鼠模型中，表明KRAS G12C肿瘤对MEK抑制剂明显比KRAS G12D肿瘤更敏感。

四、KRAS突变在NSCLC中的临床结局

KRAS作为肺癌预后因素，目前仍然是一个有争议的话题，一些研究也相互矛盾。不过多数研究认为肺腺癌中发生KRAS G12C突变的患者与非KRAS G12C突变或野生型KRAS G12C突变的患者相比，总生存期明显更差。此外，kras突变的非小细胞肺癌可能对新的免疫治疗药物更为敏感。一些携带KRAS突变的非小细胞肺癌患者从抗pd-1检查点抑制剂纳武利尤单抗中获益（CheckMate 057 trial）。但是，其他一些研究并没有发现接受化疗或免疫治疗的突变型KRas患者与野生型KRas患者在反应或生存率方面存在差异。

五、KRAS G12C-突变NSCLC的治疗

尽管经过了近40年的科学努力，KRas一直被认为是一个难以捉摸的、“不可用药”的靶点。不过近年来，对KRas生物学和结构的理解的加深为治疗KRas突变体NSCLC提供了潜在的新策略，包括选择性小分子抑制剂、泛kras抑制、联合治疗和免疫治疗。

1KRasG12C的小分子抑制剂

生化研究表明突变KRasG12C蛋白降低了GAP刺激的GTPase活性，不过保留了正常的内在GTPase活性以及活性的KRas-GTP状态和非活性的KRas-GDP状态之间的循环。研发一种小分子抑制剂，选择性和不可逆地结合突变KRasG12C的“P2口袋”中的半胱氨酸12，可将其锁定在不活跃的KRas-GDP状态。在临床前期研究中，这些小分子抑制剂对krasg12c阳性细胞系和肿瘤异种移植物有明显的抑制作用。迄今为止，在确定的小分子抑制剂中，sotorasib（AMG-510）目前正在1/2期和3期试验中进行评估（NCT03600883、NCT04185883、NCT04380753和NCT04303780）。MRTX-849（adagrasib）目前正在1/2期临床试验（NCT03785249和NCT04330664），JNJ-74699157（ARS-3248）正在进行1期临床试验（NCT04006301）。

一些正在进行中的sotorasib的临床试验

一些正在进行中的adagrasib的临床试验

2其他泛kras抑制策略Pan-KRas Inhibition

1）靶向蛋白-蛋白相互作用

抑制KRas与通路激活所需的其他蛋白的相互作用是抑制下游KRas信号通路的一种新兴的潜在治疗策略。

Rigosertib

2)KRas信号通路下游效应因子的抑制剂

一些正在进行中的相关临床试验

针对KRas的细胞疗法

即KRas TCR T细胞。       

下表中看到了上海，不过是G12V的。

免疫治疗和联合免疫治疗

kras突变的NSCLC通常与吸烟有关，并经常与肿瘤抑制基因如TP53的异常同时发生，TP53是基因组不稳定和高肿瘤突变负荷的既定危险因素。最近的研究表明，KRAS的异常突变可能驱动特定的免疫相关通路，从而调节抗肿瘤免疫反应，以促进肿瘤的发生。突变的KRas导致过多的免疫调节细胞因子和趋化因子的转录诱导[例如，IL-10，(TGF)-β, and (CXCL)-8]，它们可能通过抑制免疫效应细胞和增加肿瘤微环境中的免疫调节细胞的水平，来破坏免疫治疗的抗肿瘤反应。此外，KRAS突变已被证明与手术切除的非小细胞肺癌上（HLA）I类分子的下调密切相关。因此，抑制致癌KRas信号可能是与免疫治疗相结合的一种有前途的策略，可能会增加或加强对免疫治疗的反应。sotorasib的前期数据也支持将KRas抑制与免疫治疗相结合的策略。

六、KRAS突变的基因检测

方法学主要是单基因/突变检测（主要基于PCR）和靶向下一代测序（NGS）。

活检标本中的肿瘤细胞有限，可能只允许形态学诊断和分类；肿瘤核酸不足和/或良性基质元素过多可能妨碍分子检测。过度使用IHC分析也可能会使用有限的肿瘤组织。针对这些，从取材到实验室检测，作者给出了专业性很强的建议，主要要防止假阴性。

虽然基于组织的检测被认为是分子检测的金标准，但它可能并不适用于所有患者。在肿瘤组织标本不足或无法获得的情况下，采用血浆样本进行分子检测。循环游离（cf）-DNA中含有循环肿瘤DNA。随着cfDNA检测的进展，准确性和检测效率也在提高。由于不同的cfDNA检测方法尚未标准化，可能具有可变的敏感性。由于循环肿瘤DNA的数量有限和可变，因此在进入循环中可能存在假阴性。

另一个需要考虑的因素是克隆造血（CHIP）潜在的假阳性结果，鉴于血液中大量的cfDNA片段来自造血细胞，这些体细胞突变可能被错误地识别为肿瘤特异性突变。这个有赖于分析技术的发展。

说明：以上为个人学习总结，语言多有不精准不到位之处，专业人士仍需查阅原文哦。