黄晓军：用“北京方案”打开骨髓移植供者来源的新大门

第四届医学界价值医疗泰山奖-诊疗方案奖获奖者黄晓军教授在血液病领域历经数十载，让造血干细胞移植迈入全新时代。用“北京方案”解决骨髓移植供者缺乏这一“世界难题”。

撰文 | 杨琛

造血干细胞移植是治疗白血病等血液疾病的一个有效的治疗方式，但是由于免疫屏障的存在，一直到本世纪初，造血干细胞移植仅限于白细胞抗原“全相合”，即100%配型相同的情况下进行，否则极易发生严重排异反应，危及生命，因此只能在同胞兄弟姐妹之间进行。而即便是同胞兄弟姐妹，与患者白细胞抗原“全相合”的概率也仅为25%。

曾经，因为缺乏供体，无数白血病患者的生命走进死胡同。

但时至今日，造血干细胞移植已今非昔比。

2016年，世界骨髓移植协会主席发表文章称来自中国北京黄晓军团队创建和发展的单倍体相合移植方案（又被称作半相合移植方案）为“北京方案（Beijing protocol）”，并推荐作为全球缺乏全相合供体的移植可靠方案。该方案解决了造血干细胞移植供者来源缺乏这一世界医学难题，让白血病、骨髓移植治疗“人人有供者”得以成真，为全世界越来越多的患者带来延续生命的福音。

而这背后，是北京大学血液病研究所所长黄晓军教授带领团队十几年如一日的不懈努力。

求仁得仁，十年磨一剑

1987年，年轻的黄晓军来到北大医学院读博，在血液科工作的过程中，发现很少有需要做移植的患者能找到供者，当时的患者大部分家中尚且有兄弟姐妹。随着我国当时的独生子女政策的实行，未来这些独生子女的患者将因为无法找到供者而与骨髓移植无缘，因此解决半相合移植的问题迫在眉睫。

“这不是供者缺乏的问题，是基本上就不会有供者了，或者极小的比例有供者。实际上根据我们的总结，当时在中国大约仅有3%的人能找到同胞全合的供者。”黄教授介绍，“开展半相合移植的研究是以临床需求为导向的。”

“最开始是跟国外学习来做，不太成功。”按照当时国外主流的半相合移植技术的思路——将供者的骨髓T细胞去除后移植到患者体内，并未获得成功。而在这个过程中，黄晓军思考，T细胞具有双面性，如果去除T细胞的移植方法在全世界的实践中被证明成功率都非常低，那继续模仿下去也只能是死胡同。因此，能不能换一个思路，保留T细胞，对其进行改造，使其在移植后能够降低强攻击性，避免其攻击患者自身组织，实现免疫耐受，同时保留T细胞对白血病细胞的杀伤作用呢？

1990年，黄晓军受到启发，便开始关注G-CSF对T细胞的影响；1996年开始带领团队进行研究；2000年，基于G-CSF和ATG诱导免疫耐受的单倍体相合移植首获成功。有了第一例，就有了第二例、第三例……终于，事实证明这样的成功绝非偶然，越来越多的患者通过半相合移植重获新生。从创立G-CSF免疫调节作用新技术到发现谁是最佳供者，到创建植入不良有效防治和移植后复发防治新方法，到分层治疗，个性化治疗，再到2022年挑战移植年龄上线，成功完成亚洲79岁最年长者骨髓移植，历经20多年的临床和科研，半相合移植的“北京方案”在实现了多个节点的突破基础上，逐步形成一个完全由中国科学家创造、发展和完善的临床方案和科学系统。

黄晓军总结：“我们这个所谓的‘北京方案’就是通过一系列的技术改造，形成一个体系，让半相合移植从‘不能做’到‘能做’。兄弟姐妹、父母都可以达到半相合，甚至表亲也可做供者。这样的话就基本上每个人都有一个供体。“

在黄晓军与其团队的努力下，从2000年到2023年，半相合移植治疗白血病的三年以及三年以上生存率由原来的百分之十几上升至70%左右，明显优于常规化疗所能达到的疗效，在部分种类的白血病治疗上达到了和同胞全合疗效一致的水平。

“北京方案”得到国际认可，被写入国际骨髓移植权威教材《托马斯移植》第5版，并被美国及英国的骨髓移植协会、美国国家癌症研究所相关指南及共识引用，成为全球治疗白血病、骨髓移植的主流方案，造血干细胞移植也由此跨入新的时代。

力排众议，改变理念逆行新生

“北京方案”成功的背后，科学上的困难不言而喻。但要说服别人，改变别人的理念，远比做科学试验本身的困难要难得多。

“当做成第一例，有人质疑你是不是运气好；做成50例，有人说你的数据是回顾性的；做成100多例，有人质疑是不是只有在中国患者中才能成功……”正是通过数千例在不同种族患者的成功案例，对比化疗、全相合移植方案的对照试验等等工作，半相合移植终于在国际上得到认可。

这期间，黄晓军带领团队积极地进行各项国际学术交流（图1）。2006～2019年期间，黄晓军54次受邀在欧美及亚太国际学术组织年会作与“北京方案”相关的特邀专题，这一方面是在向世界同行学习，另一方面也将中国科学家的智慧推广到全世界。由此，黄晓军教授身体力行，用中国科学的原创技术来讲好中国故事。“越是民族的东西，必须是世界的东西。所以这种交流不管是从哪个角度，都非常重要。”黄晓军强调。

图1：血液科会议室的照片墙，记录了北大血研所团队多次访学、交流的经历，也有不少荣誉时刻

多年的坚持，黄晓军表示，“我们团队最大的动力来自于患者的康复，患者的治愈”。看到大家重新燃起的希望，得到同行及社会的认可，这对黄教授来说便是最大的鼓励。

造血干细胞移植在早期发展非常缓慢，到1989年，全国能做移植的中心数量少之又少。“北京方案”早在约2008年便逐渐开始得到了国内同行的认可，2016年得到世界认可后，我国的骨髓移植中心更是如雨后春笋，与日俱增。目前，在中华医学会骨髓移植学组登记并申报资料的中心约有180家。

据了解，2008年后，全球有约600位来自中国大陆、香港、马来西亚、印度等地的医生来到北京大学血液病研究所进修，法国、印度、西班牙、德国、新加坡、马来西亚等国均有使用“北京方案”。现在在全国的移植手术中，62.6%为半相合移植，其中超过95%为“北京方案”，已经有了较好的普及。相比于意大利的体外T细胞去除方案、美国移植后环磷酰胺方案，“北京方案”的排斥率、复发比例、抗宿主病发生比例及整体疗效都能做到更优。

如此种种，可以毫不夸张地说，“北京方案”不仅推动了全国移植单位的增长，也推动了中国血液学科的发展。

剑走偏锋，与血液学的相伴之旅

选择血液这一学科，既有必然性，也有偶然性。上世纪80年代，日本电视剧《血疑》在中国热播，凄美爱情故事的背后，那时的黄晓军则是对“白血病”这一“不治之症”产生了兴趣。

进入临床后，黄晓军更是选择了较为“偏门”的血液科，选择了白血病。

1981年，陆道培院士在北大人民医院完成了国内第一例异基因骨髓移植，中国移植医学开始起步；1987年，黄教授进入北大人民医院后，则见证了30余年中国骨髓移植医学发展壮大、以至于同步全球、甚至半相合技术领跑世界科技的全过程。“我刚来的时候，我们一年做1、2例骨髓移植，1989年时，一年做20多例，后来慢慢增多。”黄教授回忆，“现在一年多我们做了一千三百余例，已经成为了全球最大的移植中心。”（图2）

图2：北大人民医院造血干细胞移植手术破万例时，曾经的患者送给北大血研所的的礼物

发展到今天，中国血液领头的团队不止一家，分布在北京、上海、天津、苏州，各有特色。

黄晓军介绍：“我们作为国家临床医学研究中心，主要的强项第一是诊断平台的建设，第二个就是我们在造血干细胞移植、血液肿瘤、复杂疾病的诊治方面具有综合优势。同时在移植和诊断方面的转化，以及生物标记方面的转化，也有较强的基础。”

“未来，第一，在转化方面我们还要继续加强，因为我们致力于微环境造血、移植免疫的探索，希望未来在这方面有更多的临床转化，甚至在探索创建新的免疫耐受理论。第二，我们在临床技术，包括复杂疾病的诊疗方面，也有团队在持续地去解决临床的应用问题。第三，我们希望建立完善的数据库，并形成全国共享平台。第四，我们希望中国国家临床医学中心未来的建设能够形成一个网络，做好技术下沉，让更多的患者不用出省，不用出市，甚至不用出县，就能解决患者的问题。”黄晓军说，“当然血液病总体来说是一些严重的疾病，所以我们会根据不同疾病的严重度来完成这个使命，实现优质医疗下沉的目标。”

价值医疗，合力创新以生命为核心

中国的血液学发展至今，通过不断地创新，在世界已占有了一席之地。

无论是北京大学血液病研究所的造血干细胞半相合移植方案，上海血液学研究所的维甲酸方案，江苏省血液研究所的出凝血疾病诊疗，天津的中国医学科学院血液学研究所对新型白血病的探索和规范化治疗的推动，都承载着中国血液人做出的创新和努力。“但是客观地说，从整个血液病的治疗来说，一些基础的，框架性的东西，比如诊断的框架，比如化疗所用的基本药物，其实我们还是在使用国外的框架。”黄晓军分析，“所以从这个角度来说，虽然我们现在有很多创新，但我们还需要更加努力，各团队还需团结协作、共同奋斗，才能共建中国血液事业的美好蓝图。”

此次荣获第四届医学界价值医疗泰山奖-诊疗方案奖，黄晓军表示，“泰山不让土壤，故能成其大”。生命高于一切，通过创建、发展并完善单倍体相合移植体系，让一个个白血病患者宝贵的生命得以延续。

“如果真的把这个命救下来了，我觉得就是值得的。”半相合移植的出现为无数没有全相合供体的患者提供了生的希望。生命是无价的，十几年的努力更是值得的。黄教授眼中的价值医疗，核心便是患者的生命。

“我们的医生或者医学生还是首先要有生命高于一切，以患者为中心，服务于人民，服务于患者的情怀；同时我们要掌握一些方法，去努力创新，只有创新，才能更好地服务整个人类。”

来源：医学界

责编：汪   航

编辑：郑华菊