恶性肿瘤突变患者的及时雨！IDH抑制剂，一线治疗白血病！

白血病是一种常见的恶性血液肿瘤，其中急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的白血病类型，约占所有急性白血病病例的70%。在我国AML发病率为3.4/10万人，呈逐年上升趋势，患者发病中位年龄超过60岁。

绝大多数AML为原发性癌症，且往往伴随细胞遗传学异常改变。对于相对年轻的成年人患者，通过强烈化疗、大剂量化疗的巩固，再结合造血干细胞的移植进行综合治疗，可以取得比较好的疗效。但AML通常进展迅速，大多数患者最终会对治疗产生耐药或复发，发展为复发或难治性急性骨髓性白血病，五年生存率约在40-50%。

近年来，白血病的治疗已经有了飞速发展，传统化疗目前只占整体治疗方法五分之一， 另外的治疗方法还包括小分子靶向药物治疗、抗体药物治疗、CAR-T治疗和造血干细胞移植。目前，IDH已成为肿瘤治疗领域的热门研究方向。

一、关于IDH及其突变癌症的治疗策略

异柠檬酸脱氢酶（IDH），在人体内的主要作用为催化异柠檬酸氧化脱羧，IDH共有三种亚形，分别为IDH1、IDH2、IDH3。IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体，而IDH2和IDH3作为三羧酸循环（TCA）的一部分，在线粒体基质中发现。

IDHs对细胞的稳态调节有着至关重要的作用。一方面，IDH通过催化异柠檬酸脱氢产生α-酮戊二酸（α-KG），α-KG不仅作为TCA中下一级反应的底物，也对α-KG依赖性的双加氧酶活性有非常重要的影响，这些双加氧酶在表观遗传学上可以控制基因表达。

另一方面，IDHs对细胞维持氧化还原平衡有着关键作用，如：IDH1能产生非线粒体NADPH，该产物不仅作为脂质生物合成所需的还原等价物，也作为抗氧化剂保护细胞免受氧化应激和辐射损伤；与IDH1类似，IDH2所产生的NADPH对维持线粒体氧化还原平衡有着关键作用。

IDH突变在人类的恶性肿瘤中普遍存在，突变型的IDH酶（mutIDH）将会严重的影响细胞的生理生化反应。第一，mutIDH将会导致细胞代谢重编，表现出TCA的氧化代谢水平增强，以及肿瘤代谢物D-2-羟戊二酸（D-2-HG）在细胞质中高浓度的积累。第二，mutIDH所催化产生的D-2-HG能抑制TET酶（一种DNA去甲基化酶）去甲基化的能力，使细胞DNA处于高甲基化状态。此外，D-2-HG还可以通过抑制组蛋白去甲基化酶，使得组蛋白的甲基化水平升高。三，mutIDH还会影响细胞氧化还原平衡。研究表明，IDH1突变的胶质瘤细胞表现出强烈的氧化应激，有IDH突变的癌症更容易发生氧化损伤。

基于上述IDH突变的影响，产生许多对含IDH突变癌症的治疗策略，例如：抑制mutIDH活性；使用地西他滨、5-氮杂胞苷等DNA甲基转移酶抑制剂，降低细胞DNA甲基化水平，纠正表观遗传失调；使用Bcl-2抑制剂抵抗由于IDH突变导致细胞凋亡异常。

下面，我们将重点介绍直接靶向作用于mutIDH的药物。

二、已获批上市的IDH抑制剂

据药融云数据库统计，目前全球共计3个IDH抑制剂上市，分别为Agios Pharmaceuticals的Enasidenib、艾伏尼布（ivosidenib）、以及FORMATherapeutics的Olutasidenib。

全球获批上市的IDH抑制剂查询

图片来源：药融云全球药物研发数据库

其中Enasidenib以及艾伏尼布都在中国获得了“临床急需境外药”的特殊审批，获得特殊审批资格的适应症为急性骨髓性白血病（AML），并且这两个药物都已进入中国临床肿瘤学会（CSCO）指南。

据药融云全球药物研发数据库显示，Enasidenib于2017年8月在美国获批用于AML，随后在加拿大和澳大利亚上市，是首个上市的突变IDH2抑制剂，其可以导致催化活性受损。尽管该药目前在国内处于三期临床状态（登记号：CTR20170961，最高研发阶段的适应症为AML），但该药已被列入对有IDH2突变AML患者治疗的一级推荐药物清单。除AML外，骨髓增生异常综合征也为Enasidenib另一个在研的适应症，全球最高研发阶段达到了三期临床。

Enasidenib国内III期临床试验入组标准

图片来源：药融云中国临床试验数据库

第二个上市药物为艾伏尼布，于2018年7月在美国获FDA批准，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者。艾伏尼布也是目前唯一一款获得美国FDA批准的针对携带IDH1易感突变的AML患者的靶向疗法。同年，基石药业获得艾伏尼布中国的商业化授权。

艾伏尼布是一种有效的选择性IDH1突变抑制剂。根据一项全球多中心（含中国）的三期临床研究（NCT03173248）显示，在IDH1突变的AML患者中，艾伏尼布-阿扎胞苷组的无事件生存期（EFS）明显长于安慰剂-阿扎胞苷组，艾伏尼布-阿扎胞苷组的中位总生存期（mOS）为24.0个月，安慰剂-阿扎胞苷组的mOS为7.9个月，有着显著的临床益处。

除AML外，艾伏尼布还布局了其他7个适应症，包括了实体瘤和非实体瘤，其中胆管癌已在美国获批，骨髓增生异常综合征也进入了三期临床阶段，其他在研适应症还包括了：胶质瘤、晚期实体瘤、慢性粒单核细胞白血病、软骨肉瘤、胆道癌等。

艾伏尼布在研适应症

图片来源：药融云全球药物研发数据库

Olutasidenib于2022年12月在美国获批上市，用于治疗IDH1突变的复发或难治急性髓系白血病成人患者。Olutasidenib是一种强效、选择性小分子抑制剂，靶向IDH1突变，旨在结合并抑制mIDH1，从而能降低2-HG水平，恢复骨髓细胞的正常分化。

虽然该药目前仅在美国获批上市，但在全球多地开启了适应症为AML、胆管癌、肝胆系统肿瘤、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、晚期实体瘤等的临床研究，大多处于二期临床阶段。

综上所述，IDH抑制剂对于有IDH突变的疾病治疗有着非常显著的优势，很多企业开始了IDH抑制剂的研发。

三、IDH抑制剂研发竞争格局

据药融云数据库显示，截止目前，处于研发活跃状态的IDH抑制剂共计185个，大部分处于研发早期阶段，仅一个药物达到了三期临床，为Agios公司的vorasidenibcitrate，最高研发状态的适应症为胶质瘤；有三个药物达到了二期临床状态，分别为诺华的IDH-305、第一三共制药的DS-1001和ESTherapeutics的ES-481，其中IDH-305和DS-1001的最高研发状态的适应症均为胶质瘤；其余药物处于临床一期以及更早期的研发状态。

IDH抑制剂研发阶段（活跃状态）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

国内也有企业开始了IDH抑制剂的研发，例如：昆药集团的KY-100001、和记黄埔的HMPL-306、南京圣和药业的enfludenib，这三款药物目前都处于一期临床阶段。

随着癌症的研究深入以及基因检测技术的普及，靶向特定突变成为了抗癌药物的主流研发趋势。自首个IDH抑制剂上市以来，短短几年间就获得了不错的反馈，不仅在国内获得特殊审批，还进入了CSCO恶性血液病诊疗指南的一级推荐，有非常好的市场前景。

尽管目前大部分IDH靶向药物处于研发早期阶段，但我们相信在不久的将来会有更多IDH抑制剂获批，为IDH突变疾病的治疗带来更有效、更安全的用药选择。

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