心血管代谢医学｜新型降脂药贝派地酸（Bempedoic Acid）治疗ASCVD：从机制到临床

2024-07-11 00:37| 来源: 网络整理| 查看: 265

图1. CLEAR-Harmony研究结果

孟德尔随机研究也调查了ACLY和HMGCR基因多态性和心血管事件的相关性、ACLY基因多态性和HMGCR基因多态性之间的关系。研究共纳入654783例受试者，其中105429例已经发生了心血管事件，结果发现ACLY基因型和HMGCR基因型对血脂水平的影响是相似的，同时发现ACLY基因型（OR 0.823；95%CI 0.78-0.87， p =4.0*10-14）和HMGCR基因型（OR 0.836；95%CI 0.81-0.87， p =3.9*10-19）对心血管事件的影响也是相似的。并且终身的ACLY抑制性基因突变和HMGCR抑制性突变与肿瘤的发生没有关系。因此，ACLY抑制性突变、HMGCR抑制性突变和他汀类药物对HMG-CoA的作用对LDL-C水平的降低和心血管终点事件的获益是一致的 [3] 。

贝派地酸已在2020年获FDA批准上市，不过它的心血管终点事件的获益仍待证实。直至今年ACC会议上，CLEAR Outcome研究结果公布了贝派地酸的心血管终点事件获益。

CLEAR Outcome研究共纳入13970例受试者，入组了无法接受或不愿意接受他汀治疗的ASCVD或ASCVD高危患者，随机分为贝派地酸 180mg组和安慰剂组。基线分析中我们发现贝派地酸组22.9%使用了小剂量他汀，11.5%使用了依折麦布，安慰剂组22.5%使用了小剂量他汀，11.6%使用了依折麦布，基线LDL-C水平为139mg/dL。在平均随访40.6个月后发现贝派地酸组较安慰剂组降低LDL-C21.1%，主要终点事件显著下降13%（HR 0.87，95%CI 0.79-0.96， p =0.004），致死或非致死性心梗显著下降23%（HR 0.77，95% CI 0.66 to 0.91， p =0.002），冠脉血运重建显著下降19%（HR 0.81，95% CI 0.72 to 0.92， p =0.001）。但是研究并未发现致死或非致死性脑梗、心血管死亡和全因死亡在两组间的显著差异（图2） [4] 。

图2. CLEAR Outcome研究结果

药物不良反应方面，研究发现贝派地酸组痛风风险增高（3.1%vs2.1%）、胆石症风险增高（2.2%vs1.2%），肝酶轻度增高（4.5%vs3.0%），肾脏事件轻度增高（11.5%vs8.6%）。

与前期的降脂药物临床研究相比较，CLEAR Outcome研究结果并未显得非常突出。首先贝派地酸在130mg/dL的基线上降低LDL-C 21.1%，其降脂效果较温和，接近中等强度他汀。前期的研究也显示，贝派地酸单药治疗可最高降低LDL-C达28%，当与最大耐受剂量他汀联用时，其进一步降低LDL-C的幅度会降至16%。

其次贝派地酸虽然降低主要终点事件13%，但并未能降低心血管死亡和全因死亡。不过在CLEAR Outcome研究中LDL-C降低29mg/dL(0.75mmol/L),这与13%的终点事件降幅相对应，亦符合胆固醇原则。

再次贝派地酸除了减少肌损和肌病，仍然存在其它痛风、胆石症、轻度肝酶升高，eGFR下降等副作用。并且如果贝派地酸与他汀联用，仍会增加骨骼肌症状的风险。前期的研究也发现贝派地酸与辛伐他汀、普伐他汀联用时会增加他汀的血药浓度，因此不建议与辛伐他汀20mg或普伐他汀40mg及以上剂量联用。

另外CLEAR Outcome研究中大多数患者是并没有他汀治疗的背景，由此在他汀的基础上加用贝派地酸的心血管终点事件的相关数据仍然是未知的。

因此目前尚不足以将贝派地酸完全作为他汀类药物的替代治疗，而是在中低危他汀不耐受人群、中高危人群及HeFH人群足剂量他汀基础上为了进一步达标的联合治疗中，贝派地酸可以作为众多非他汀治疗中的一个选择。

总结

非他汀类降脂药贝派地酸是一类新药，作用于HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶。CLEAR Outcome研究发现贝派地酸能较温和地降低LDL-C，并降低主要终点事件，同时没有肌痛的副作用，但也有尿酸增高和胆石症等风险。贝派地酸能单药使用或和他汀类、非他汀类联合使用，可作为他汀不耐受人群或他汀治疗后仍不达标的联合治疗的选择。

参考文献

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1.Keaney JF, Jr. Bempedoic acid and the Prevention of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2023.

2.Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. Safety and Efficacy of bempedoic acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2019;380(11):1022-32.

3.Ference BA, Ray KK, Nicholls SJ. Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. Reply. N Engl J Med. 2020;383(7):e50.

4.Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, et al. Bempedoic acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023.

谢坤

复旦大学附属华山医院

博士、副主任医师

中国老年医学学会高血压分会委员、中国高血压联盟理事会理事、CVIA杂志中青年编委；先后在美国哈佛医学院和意大利锡耶纳大学医院研修；擅长冠心病心梗的优化诊治，高血压、高血脂和高血糖的综合治疗以及心律失常房颤心衰的二级预防优化管理

李勇

复旦大学附属华山医院

主任医师、教授、博士研究生导师

现任复旦大学医学院内科学教授；复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师；复旦大学博士研究生导师；复旦大学附属华山医院心内科副主任；华山医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长、Fellow，European Society of Cardiology （FESC，欧洲心脏病学会专家成员）。