肝巨噬细胞靶向siRNA脂质纳米粒治疗非酒精性脂肪性肝炎,Journal of Controlled Release

HMGB1是肝损伤后巨噬细胞产生的炎症因子，在促进NASH进展及进一步发展为肝纤维化和肝硬化中起关键作用。在这项研究中，构建了一种甘露糖修饰的HMGB1-siRNA负载稳定核酸脂质颗粒递送系统（mLNP-siHMGB1），通过甘露糖受体介导靶向肝巨噬细胞，从而沉默HMGB1蛋白表达并治疗NASH。我们还检查了与二十二碳六烯酸 (DHA)（一种不饱和脂肪酸）共同给药对 NASH 的影响。结果表明，mLNP-siHMGB1可通过甘露糖受体靶向巨噬细胞，有效沉默HMGB1基因，减少肝脏中HMGB1蛋白的释放，调节肝脏巨噬细胞为抗炎M2表型，有效减轻肝小叶炎症和肝脏大疱性脂肪变性，使NASH模型小鼠的肝功能恢复到正常水平。经mLNP-siHMGB1和DHA联合治疗8周后，NASH模型小鼠肝功能迅速恢复，肝脂肪变性恢复到正常水平。鉴于炎症是 NASH 进展的关键因素，我们在本研究中提供了一种主动靶向的 siRNA 递送系统，并阐明了该递送系统在 NASH 肝巨噬细胞表型调控中的重要作用。此外，我们还证明了 DHA 共同给药在 NASH 治疗中的有效性。本研究为今后 NASH 治疗策略的制定提供了有益的思路和科学依据。使NASH模型小鼠的肝功能恢复到正常水平。经mLNP-siHMGB1和DHA联合治疗8周后，NASH模型小鼠肝功能迅速恢复，肝脂肪变性恢复到正常水平。鉴于炎症是 NASH 进展的关键因素，我们在本研究中提供了一种主动靶向的 siRNA 递送系统，并阐明了该递送系统在 NASH 肝巨噬细胞表型调控中的重要作用。此外，我们还证明了 DHA 共同给药在 NASH 治疗中的有效性。本研究为今后 NASH 治疗策略的制定提供了有益的思路和科学依据。使NASH模型小鼠的肝功能恢复到正常水平。经mLNP-siHMGB1和DHA联合治疗8周后，NASH模型小鼠肝功能迅速恢复，肝脂肪变性恢复到正常水平。鉴于炎症是 NASH 进展的关键因素，我们在本研究中提供了一种主动靶向的 siRNA 递送系统，并阐明了该递送系统在 NASH 肝巨噬细胞表型调控中的重要作用。此外，我们还证明了 DHA 共同给药在 NASH 治疗中的有效性。本研究为今后 NASH 治疗策略的制定提供了有益的思路和科学依据。NASH模型小鼠肝功能迅速恢复，肝脏脂肪变性恢复到正常水平。鉴于炎症是 NASH 进展的关键因素，我们在本研究中提供了一种主动靶向的 siRNA 递送系统，并阐明了该递送系统在 NASH 肝巨噬细胞表型调控中的重要作用。此外，我们还证明了 DHA 共同给药在 NASH 治疗中的有效性。本研究为今后 NASH 治疗策略的制定提供了有益的思路和科学依据。NASH模型小鼠肝功能迅速恢复，肝脏脂肪变性恢复到正常水平。鉴于炎症是 NASH 进展的关键因素，我们在本研究中提供了一种主动靶向的 siRNA 递送系统，并阐明了该递送系统在 NASH 肝巨噬细胞表型调控中的重要作用。此外，我们还证明了 DHA 共同给药在 NASH 治疗中的有效性。本研究为今后 NASH 治疗策略的制定提供了有益的思路和科学依据。并阐明了递送系统在 NASH 肝巨噬细胞表型调控中的重要作用。此外，我们还证明了 DHA 共同给药在 NASH 治疗中的有效性。本研究为今后 NASH 治疗策略的制定提供了有益的思路和科学依据。并阐明了递送系统在 NASH 肝巨噬细胞表型调控中的重要作用。此外，我们还证明了 DHA 共同给药在 NASH 治疗中的有效性。本研究为今后 NASH 治疗策略的制定提供了有益的思路和科学依据。

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HMGB1 is an inflammatory factor produced by macrophages after liver injury, which plays a key role in promoting NASH progression and further developing into liver fibrosis and cirrhosis. In this study, a mannose-modified HMGB1-siRNA loaded stable nucleic acid lipid particle delivery system (mLNP-siHMGB1) was constructed to target liver macrophages with mannose receptor mediation, thereby silencing HMGB1 protein expression and treating NASH. We also examined the effect of co-administration with docosahexaenoic acid (DHA), a kind of unsaturated fatty acid, on NASH. The results showed that mLNP-siHMGB1 could target macrophages through mannose receptors, effectively silence HMGB1 gene, reduce the release of HMGB1 protein in the liver, regulate liver macrophages to be an anti-inflammatory M2 phenotype, effectively reduce hepatic lobular inflammation and bullous steatosis in the liver, and restore the liver function of NASH model mice to a normal level. After 8 weeks of combined treatment with mLNP-siHMGB1 and DHA, the liver function of NASH model mice recovered rapidly and the hepatic steatosis returned to normal level. In view of inflammation, a key factor in the progression of NASH, we provided an actively targeted siRNA delivery system in this study, and clarified the important role of the delivery system in phenotypic regulation of liver macrophages in NASH. In addition, we also demonstrated the effectiveness of DHA co-administration in NASH treatment. This study provided a useful idea and scientific basis for the development of therapeutic strategies for NASH in the future.