GnRH

女性长期使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗，会使垂体产生的FSH和LH会大幅下降，抑制卵巢卵泡生长和排卵，从而使循环中雌激素和孕激素的水平降低，此时女性的性激素水平近似于绝经期或手术切除卵巢后。因此长期使用GnRH-a可以通过造成低雌激素水平，这一特点可用于治疗或缓解多种雌激素依赖性妇科疾病。

但同时低雌激素水平也会引起GnRH-a的副作用，主要为围绝经期症状及骨质疏松症状。GnRH-a使机体处于低雌激素状态，导致出现围绝经期症状，如：闭经、潮热、阴道干燥、性欲缺乏、情绪不稳定、睡眠障碍等。长期应用会导致骨密度下降，应用6个月以上，可致平均骨质丢失达4%-6%。美国FDA于2010年发布了一项警示，即用GnRH-a治疗前列腺癌的男性发生糖尿病、心脏病发作、脑卒中和猝死的风险小幅升高。但目前尚无证据证实接受GnRH-a治疗子宫内膜异位症的女性有类似风险，因为接受这些药物治疗子宫内膜异位症的女性远比治疗前列腺癌的男性年轻，且用于治疗子宫内膜异位症的剂量也低于治疗前列腺癌的剂量。鉴于年轻女性发生心血管疾病的基线风险较低，如果GnRH-a导致风险小幅增加，即使是大型流行病学研究也很难检测到。

如何防止GnRH-a的副作用是目前GnRH-a治疗的一个热点问题，反向添加疗法被推荐用于长期使用GnRH-a时，以维持GnRH-a的疗效，并降低其潜在的副作用，是一种主流方法，已经得到普遍承认和应用。另外，还有联合调节疗法，可用于在不改变雌激素水平的前提下，改善绝经相关症状。

1、GnRH-a治疗的反向添加

研究者尝试通过同时给予其他药物（称为反向添加治疗）来减轻治疗诱发的低雌激素副作用及改善生活质量，以提高患者的接受度并延长用药时间。反向添加的理论基础是“雌激素窗口剂量理论”，不同组织对雌激素的敏感性不一样；其是将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症状及骨质丢失的范围（雌二醇水平146-183pmol/L之间），则既不影响GnRH-a的治疗效果，又可减轻副作用。许多临床试验证实GnRH-a治疗联合反向添加方案可有效减少单独应用GnRH-a的副作用，包括血管舒缩症状和骨密度下降等。

一项大型试验证实了GnRH-a联合反加治疗的有效性。该试验将有盆腔痛的子宫内膜异位症女性随机分配至以下4个组治疗1年：①单用GnRH-a（长效醋酸亮丙瑞林，一次3.75mg，每4周1次，肌内注射）；②GnRH-a+孕激素（醋炔诺酮，5mg/d，口服）；③GnRH-a+低剂量雌激素（结合雌激素，0.625mg/d，口服）+孕激素（醋炔诺酮，5mg/d，口服）；④GnRH-a+高剂量雌激素（结合雌激素，1.25mg/d，口服）+孕激素（醋炔诺酮，5mg/d，口服）。4组受试者均每日补充钙剂 （1000mg）。

➤ 该试验发现：

● 未接受反加治疗的女性与接受孕激素联合或不联合低剂量雌激素（0.625mg）的反加治疗的女性相比，盆腔痛减轻程度相似。

● 所有接受激素反加治疗的患者组血管舒缩症状均明显减少。

● 单用GnRH-a并补充钙剂的女性骨密度显著降低，但在治疗方案含激素反加治疗的所有患者组中，骨密度不受影响。

● 反加治疗采用低剂量雌激素（0.625mg）比采用较高剂量雌激素（1.25mg）更有效。接受较高剂量雌激素组的患者比其他组更可能因盆腔痛而停止治疗，这可能是因为较高剂量的雌激素刺激子宫内膜异位种植灶持续发挥功能和生长。

● 在一项关于治疗后12和24个月随访结果的报告中，完成积极治疗后至少8个月内，所有治疗组女性的症状评分持续低于基线评分。

我国指南推荐了以下3种反向添加方案，并建议治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平。

（1）雌孕激素方案：雌孕激素连续联合用药。戊酸雌二醇0.5-1.5mg/d，或结合雌激素0.3～0.45mg/d，或每日释放25~50μg的雌二醇贴片，或雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羟孕酮2-4mg/d。也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片，每日1片。

（2）单用孕激素方案：每日醋酸炔诺酮1.25- 2.5mg。

（3）连续应用替勃龙方案：推荐替勃龙1.25-2.5mg/d。

2、GnRH-a治疗的联合调节

反向添加治疗虽然可以有效缓解围绝经期症状，但用药期间需要监测雌激素水平，并可能引起出血，患者的依从性较低。因此，不影响GnRH-a治疗期间的雌激素水平，又能改善围绝经期症状的联合调节逐渐成为 GnRH-a副作用管理的又一途径。黑升麻可通过受体介导或受体调控（如5-羟色胺、γ-氨基丁酸和多巴胺受体）作用于中枢神经系统，有稳定体温中枢及情绪中枢，缓解围绝经期症状的作用而被用于联合调节治疗。我国指南建议在3个月内的GnRH-a短期治疗应用联合调节，只为缓解症状的需要，也可以采用植物药，如黑升麻异丙醇萃取物（商品名：莉芙敏）、升麻乙醇萃取物，每日2次，每次1片。此外，对骨丢失加速的女性，负重锻炼以及每日坚持补充钙剂和维生素D有一定的疗效。

3、开始反向添加治疗的时机

最常用的反加治疗方案是GnRH-a与反加治疗同时开始。这种方案的优势是可显著降低患者出现血管舒缩症状的可能性，并最大程度地保持骨密度。然而，采用这种方案需同时开始使用多种药物，一些患者对此不能接受。

也可单用GnRH激动剂治疗1-6个月，此时如果要继续使用GnRH激动剂，则开始反加治疗。这种方法的优势是让临床医生有时间确定GnRH治疗是否会成功，并衡量患者个体的低雌激素副作用严重程度。

关于反加疗法的适应证和开始应用的时间目前尚无统一标准。加拿大的指南和一些研究都推荐GnRH-a治疗开始后立即给予反向添加；美国妇产科医师协会（ACOG）指南则认为“可以立即”开始反向添加，但并没有推荐。我国最新指南中认为，何时开始反向添加尚无定论，应用反向添加可以延长GnRH-a的使用时间。因此临床实际治疗过程中可由妇科医师评估患者的服药意愿、副反应的强烈程度、治疗的持续时间来决定何时开始反向添加治疗。

小 结

GnRH-a使机体处于低雌激素状态，导致出现围绝经期症状，如：闭经、潮热、阴道干燥、性欲缺乏、情绪不稳定、睡眠障碍等，长期应用会导致骨密度下降。

反向添加的目的是将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症状及骨质丢失的范围，则既不影响GnRH-a的治疗效果，又可减轻副作用。

我国指南推荐了3种反向添加方案，雌孕激素方案、单用孕激素方案和连续应用替勃龙方案，并建议治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平。

不影响GnRH-a治疗期间的雌激素水平，又能改善围绝经期症状的联合调节逐渐成为 GnRH-a副作用管理的又一途径，如黑升麻异丙醇萃取物（商品名：莉芙敏）、升麻乙醇萃取物。

对骨丢失加速的女性，负重锻炼以及每日坚持补充钙剂和维生素D有一定的疗效。

应该何时开始反向添加目前尚无定论，应用反向添加可以延长GnRH-a的使用时间。