首部中国共识！五个问题，快速掌握“GCK

近日，我国首部《葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识》于《中华糖尿病杂志》和《国际内分泌代谢杂志》同步发表。共识由中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组制定，通讯作者为天津医科大学总医院内分泌代谢科刘铭教授，山东省立医院内分泌科赵家军教授和天津医科大学总医院内分泌代谢科舒画医生。

问题一：什么是GCK‑MODY型糖尿病？

GCK‑MODY型糖尿病即因葡萄糖激酶基因（GCK）失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病，是单基因糖尿病（MDM）的常见类型，以往常称为青少年起病的成人型糖尿病（MODY）2 型，简称MODY2或GCK‑MODY。

GCK‑MODY的特征是轻度、非进展性的空腹高血糖，血糖异常通常在出生时即存在，但往往在体检或妊娠时才被发现。GCK纯合失活性突变或复合杂合突变可以导致更为严重的永久性新生儿糖尿病，即GCK‑PNDM。

目前认为单基因糖尿病占所有糖尿病的1%~6%。根据欧洲流行病学调查结果，估计GCK‑MODY的患病率达1/1000。GCK‑MODY是常见的分子确诊的MODY类型之一，由于种族、年龄、抽样偏倚等原因，各国报告的GCK‑MODY占MODY的比例为10%~60%。有学者报道2020年我国GCK‑MODY占MODY的比例为18.42%。

问题二：GCK‑MODY的病理生理机制是什么？

葡萄糖激酶是葡萄糖磷酸化和代谢的第1个关键限速酶，被认为是机体维持葡萄糖稳态的重要葡萄糖感受器，在调节胰岛β细胞分泌胰岛素、ɑ细胞分泌胰高糖素、肝脏葡萄糖代谢和肠促胰素的分泌中起重要作用。

其编码基因GCK的失活突变可导致糖尿病，包括杂合失活突变所致的MODY和纯合失活突变所致的PNDM，GCK基因激活性突变可以导致先天性高胰岛素性低血糖症（CHI）。GCK‑MODY符合常染色体显性遗传模式，而GCK‑PNDM符合常染色体隐性遗传模式。GCK‑MODY最早于1992年在法国和英国的家系连锁分析中被发现，此后的研究证实 GCK 基因为 MODY 的常见致病基因之一。

问题三：GCK‑MODY的临床表现有哪些？

一、血糖谱

GCK‑MODY是无症状性家族性高血糖最常见的病因，患者通常不会出现糖尿病“三多一少”的症状，较少出现糖尿病酮症。患者仅表现为非进展性的轻度血糖升高，通常FPG在 5.4~8.3 mmol/L水 平，糖 化 血 红 蛋 白（HbA1c）约 为 5.8%~7.6%；75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中糖负荷后2h血糖（2hPG）较FPG升高幅度常小于3.0~3.5mmol/L。

这种血糖升高的情况一般从出生就存在并且随着年龄增长维持在稳定的水平，尽管HbA1c可能会随着年龄的增长而增加，但是与一般人群中老龄化的趋势是平行的。

≤40岁GCK‑MODY患者的HbA1c一般在5.6%~7.3%之间，>40岁患者的HbA1c通常在 5.9%~7.6%区间波动。患者一般为无症状性轻度高血糖，因此往往被忽视，未明确诊断，或者被误诊为早发T2DM。

多数患者是偶然检查时或者因为其他疾病或妊娠期产检发现高血糖。值得注意的是，GCK基因突变的存在并不能避免随增龄发生的T2DM，因此，要注意GCK‑MODY患者合并T2DM的可能。

二、糖尿病并发症

GCK‑MODY患者发生糖尿病慢性并发症的风险较低。

临床观察性研究结果显示，GCK‑MODY发生糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病）的风险远低于T2DM患者（分别为1%和36%），尽管非增殖期视网膜病变的发生率与T2DM患者无显著差别，但是威胁视力的增殖期视网膜病变发生率显著低于T2DM患者。

三、其他代谢特征

GCK‑MODY患者大多数体型中等或偏瘦，体重指数（BMI）水平低于T2DM患者，肥胖发生率与一般人群无差别。

GCK‑MODY患者具有特征性的血脂谱，甘油三酯通常＜1.0 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇水平高于T2DM患者，而低密度脂蛋白胆固醇水平和血脂代谢异常比例均低于 T2DM患者；并且高密度脂蛋白中颗粒较大的 α‑高密度脂蛋白比例较高。

此外，也有研究显示，GCK‑MODY患者的高血压、代谢综合征的患病率与一般人群无差异，且显著低于T2DM患者。GCK‑MODY和T1DM、T2DM、妊娠期糖尿病（GDM）临床表现的异同见表1。

表1 GCK‑MODY和T1DM、T2DM、GDM患者的临床特征对比

四、GCK‑MODY与妊娠

在GDM患者中，GCK‑MODY患者出现高血糖的孕周更早，FPG更高，且BMI更低。GCK‑MODY可以影响胎儿生长，如果父母一方患有GCK‑MODY，则胎儿有50%的几率遗传GCK基因致病突变。需要注意孕妇和胎儿是否携带GCK基因致病突变，可对于妊娠结局产生不同的影响。

1.GCK‑MODY患者妊娠，胎儿遗传了母亲的GCK基因致病突变，胎儿与母亲的葡萄糖调定点同步升高，从而血糖调节到更高的区间。因此，如果母体不应用降糖药物治疗，携带母体GCK基因致病突变的新生儿通常具有正常的出生体重；若强化降糖，有致胎儿宫内发育不良的可能。

2.胎儿未遗传母亲的GCK基因致病突变时，暴露于母体高血糖，可能会刺激胎儿出现高胰岛素血症和胰岛素介导的胎儿生长加速。因此，增加巨大儿、剖宫产、新生儿低血糖或其他与高血糖相关先天性畸形的风险。与遗传母体 GCK 基因致病突变的新生儿相比，未携带母体GCK基因致病突变的新生儿出生体重增加550~700g。因此，可能需要胰岛素等降糖药物治疗的干预（具体见后文妊娠期的治疗和随访）。

3. 当胎儿遗传来自父系 GCK 基因致病突变或者携带新发的GCK基因致病突变，若妊娠的母亲血糖正常，由于胎儿的葡萄糖调定点将比母体高，可能导致胎儿胰岛素分泌减少和胰岛素介导的胎儿生长减慢。在这些新生儿中，出生体重通常会减少约400~500 g，同时出生体重百分位数也相应降低。

问题四：GCK‑MODY的筛查推荐？

目前尚无统一的筛查包括GCK‑MODY在内MDM的理想模型，来自英国、意大利、我国等国家的学者做过一些有益的探索，可以作为筛选疑诊患者的参考，其中来自英国、意大利和我国的样本量较多的3个筛查模型，诊断敏感度为76%~91%，特异度为70%~94%，共同采用的条件包括发病年龄、糖尿病家族史、BMI、HbA1c、糖尿病自身抗体等常用的临床指标。

一、MDM的疑诊

筛查流程见图1。

图1 GCK‑MODY诊疗流程图

对于疑诊 MDM 的患者，推荐采集如下临床信息，包括发病年龄、BMI、FPG、HbA1c、胰岛相关自身抗体、家族史等。

如果患者同时具有以下的特征，推荐疑诊MDM，进行MDM基因测序及分子诊断；若患者在基础上，同时存在，则MDM可能性更高，强烈推荐MDM基因测序及分子诊断。

具体筛查条件：35岁以前诊断为糖尿病；糖尿病自身抗体：谷氨酸脱羧酶抗体阴性，有条件的实验室完善胰岛细胞抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、锌转运体8抗体、胰岛素自身抗体等检测结果；BMI＜28 kg/m^2；连续多代有糖尿病家族史（提示常染色体显性遗传模式）。

二、GCK‑MODY的疑诊

对于上述疑诊MDM的患者，若同时血糖谱为轻度血糖升高的患者疑诊 GCK‑MODY，推荐进行GCK基因测序及分子诊断。由于75 g OGTT结果波动性大，不推荐应用 75g OGTT 2hPG或负荷后2 h血糖与空腹血糖的差值（Δ2hPG）对疑诊GCK‑MODY进行筛查（1A）。其中轻度血糖升高的标准为 FPG 5.4~8.3 mmol/L（至少2次规范静脉血检测）或HbA1c 5.8%~7.6%。此外，如果有GCK‑MODY或GCK‑PNDM家族史的患者，对其父母、子女以及兄弟姐妹等一级亲属均推荐进行GCK基因测序及分子诊断。

三、GDM患者中GCK‑MODY的疑诊

推荐采用 FPG、BMI作为筛选疑诊患者的临床指标（1A）。如果妊娠后持续空腹高血糖，或尽管母亲血糖升高，但是无巨大儿生育史，也存在GCK‑MODY的可能。

具体筛查条件： GDM患者的FPG为 5.4~8.3 mmol/L（至少2次规范静脉血检测）或 HbA1c为5.8%~7.6%；BMI＜28 kg/m^2；连续多代有糖尿病家族史（提示常染色体显性遗传模式）。患者同时具有项，推荐进行 GCK 基因测序及分子诊断，同时具有上述3项，强烈推荐进行GCK基因测序及分子诊断。

问题五：GCK‑MODY的治疗管理建议？

图2 GCK‑MODY妊娠期诊疗路径

一、非妊娠期的治疗和随访

GCK‑MODY患者一般表现为轻度无症状性高血糖，HbA1c水平接近正常水平上限，且糖尿病并发症风险低。1项交叉对照研究显示，口服降糖药物或胰岛素治疗不会改变GCK‑MODY患者的HbA1c水平。而GCK‑MODY患者控制饮食后，可以轻度降低血糖水平和改善葡萄糖耐量曲线，并且能够长期维持。因此，推荐GCK‑MODY患者一般无需降糖药物治疗，生活方式干预控制血糖即可（1B），建议每年复查1次HbA1c（1B）。

关于GCK‑MODY患者的血糖控制切点，仍需要进一步的人群观察研究。推荐进行医学营养治疗和运动治疗等生活方式干预，具体方案可参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》相关章节。但是需要注意的是，如果有证据表明患者合并T1DM、T2DM或其他类型糖尿病，需要给予针对性降糖药物治疗。

二、妊娠期的治疗和随访

GCK‑MODY的妊娠期血糖管理不能按照GDM的标准一概而论，需要根据胎儿的基因型有所区别。

1.胎儿未明确基因型：多数情况下胎儿是否携带GCK基因致病突变是未知的。因此，对于父亲或母亲一方确诊GCK‑MODY，妊娠期建议从妊娠26周开始每2周连续行妇科超声检查评估胎儿生长状况（1B）。

如果胎儿腹围超过同周龄胎儿的第75百分位数，提示胎儿可能未遗传GCK基因致病突变，对于此类情况，目前建议孕妇严格血糖监测，必要时起始胰岛素治疗，但胰岛素治疗等干预是否改善妊娠结局尚需要进一步研究证实（1C），血糖管理目标参考GDM患者的控制目标。对于超声提示胎儿过大的患者，考虑在妊娠38周时分娩（1C）。若因其他原因进行绒毛膜取样或羊水穿刺的孕妇，应该进行胎儿 GCK 基因型检测（1C）。

但是不推荐单纯为检测胎儿GCK基因型，进行上述有创操作，因为有创操作可能导致的流产风险高于获取胎儿GCK基因型的获益（1C）。

如果胎儿腹围介于同周龄胎儿的第10~75百分位数，考虑胎儿可能遗传了母亲的GCK基因致病突变。此时建议无需降糖药物治疗，生活方式干预控制血糖。建议妊娠期超声监测胎儿腹围介于同周龄胎儿的第10~75百分位数者，可维持生活方式干预，不增加妊娠不良事件风险（1B）。

2.若胎儿GCK基因型已知：胎儿携带GCK基因致病突变，建议妊娠期超声监测胎儿腹围介于同周龄胎儿的第10~75百分位数者，可维持生活方式干预，不增加妊娠不良事件风险（1B）。胎儿未携带GCK 基因致病突变，超声提示胎儿过大者，可考虑胰岛素降糖治疗，血糖管理目标参考GDM患者的控制目标，考虑在妊娠38周时分娩（1C）。

产后应随即停止胰岛素治疗。推荐每年进行1次HbA1c检测（1B），并不推荐75 g OGTT（1B）。推荐GCK‑MODY患者在备孕期或未来可能的妊娠进行孕前咨询（1B）。GCK‑MODY妊娠期诊疗路径见图2。

信源：中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组. 葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(4): 298-306. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220107-00014.