唐氏患儿的救星！Science研究详解唐氏患儿白血病发展图谱…

唐氏综合征（Down's syndrome，DS）又称21-三体综合征，是英国医师约翰·兰登·唐（John Langdon Down）于1866年首先描述，它是伴有智力障碍的最常见染色体疾病，并且有多种其他临床表现。DS在全球新生儿中的发病率约为1/800，在中国发病率约为1.47/1000。DS是全世界最为常见的染色体数目异常导致的遗传病，患儿通常表现出严重的出生缺陷及发育异常[1]。

令人意外的是，DS患者不易患实体瘤，但高发血液疾病，尤其以暂时性骨髓增生异常（TMD/TAM），急性巨核细胞白血病（AMKL）和急性B淋巴细胞白血病（ALL）最为常见。这3种血液疾病在DS患者中发病率远高于常人，其发病机制不仅与21号染色体上部分基因拷贝数增加现象相关，其他染色体上基因的异常表达也参与其中。

图1: 唐氏综合征患儿特征[1]

GATA1基因突变，唐氏综合征患儿触发白血病的“第一步”

白血病是一类血液系统癌症，表现为骨髓、血液以及其他组织被增殖异常的、不成熟的造血细胞浸润，从而抑制正常的造血功能。研究发现，唐氏综合征患者患髓系白血病（ML）的概率是正常人的150倍[2]，而发生急性淋巴细胞白血病（ALL）的风险也增加了20倍[3]。同时，基因测序发现30%的唐氏综合征儿童造血干细胞中转录因子GATA1发生突变最终导致TAM，其中又有20%的儿童中GATA1突变的细胞又获得其他突变，在5年内使TAM发展为ML-DS[3]。

实际上，多年前许多学者认为，唐氏综合征患儿易患白血病的原因与其免疫系统失衡有关，但奇怪的是，唐氏综合征患儿中患实体瘤，如肝癌、胃癌的概率却不高，这一现象不能仅用免疫系统失衡解释。随着基因组学的进展，许多科学家发现除了21号染色体的遗传，体细胞中其他基因的异常表达也使得唐氏患儿对各类疾病的易感性改变。

早在2019年，来自德国的科学家就通过分析111位TAM和141位ML-DS病人样本的基因序列，证明了21染色体三倍性和GATA1失活突变足以导致TAM的发生，而在健康人群中导致癌症的信号通路，如JAK、PI3K-AKT、RAS信号通路对相关突变，虽与疾病发生息息相关，但在唐氏患儿中并不直接导致疾病的发生[4]。

图2: GATA1失活突变是唐氏患儿易患血液病的主要病因[4]

简而言之，在该研究中，作者分析了111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓样本的基因组序列，发现仅有GATA1突变为白血病前期发生所必需；同时还鉴定了ML-DS新的热点突变CSF2RB（A455D）。作者又建立了TAM转化到ML的小鼠模型，使用该模型鉴定得到18个在其中发挥重要作用的基因，其中包括STAG2、RAD21、SMC1A、SMC3、CTCF和NIPBL（占比47%），JAK家族基因MPL和KIT（占比48%），表观遗传调控基因KANSL1、EZH2、SUZ12（占比36%）和Ras家族相关基因（占比20%）。此外，作者鉴定到新的热点突变CSF2RB（A455D/T），也占比高达4.7%。

目前，虽然我们已知基因突变在唐氏患儿白血病发生这一过程中至关重要，但是21号染色体的额外拷贝容易导致白血病的机制仍不清楚。另外，白血病在胎儿发育过程中开始产生的确切血细胞类型，以及导致这种细胞成为白血病前期的基因改变，均是未知；同时，唐氏患儿儿童时期积累的使白血病前期转变为急性白血病的额外突变也是未知的。

Science最新研究，绘制唐氏综合征患儿白血病发生的细胞来源及进化图谱

2021年7月9日，来自加拿大及葡萄牙的学者在顶级期刊Sicence杂志发布了一项最新研究，开发了可模拟唐氏患儿白血病发生发展的人源化动物模型，首次在临床前模型中绘制出患有唐氏综合征的婴儿白血病的起源和发展过程，为未来唐氏患儿白血病预防性治疗铺平了道路[5]。

实际上，唐氏患儿出生时，由于GATA1基因突变可出现暂时性的白血病前期，即TMD与TAM，这是一种经常发生在患有唐氏综合征新生儿身上的独特情况，它可以在出生后几天到几个月内自发消失，也可以在四年内通过在一些人身上获得额外的突变而转变为急性骨髓性白血病。而这一项发布在Science上的新研究，就模拟了唐氏患儿从TMD/TAM发展到白血病的全过程。

图3: 唐氏综合征患儿白血病发生的细胞来源

该研究发现与正常人的造血干细胞和祖细胞（HSPC）相比 ，唐氏患儿的HSPC在体外增殖减少，同时并不能在人源化小鼠模型中产生明显瘤块，且连续增殖能力降低。同时，作者提出，TMD/TAM虽然是由21号染色体的异常引起的，但这种异常并不能导致长期造血干细胞 （LT-HSC）的突变，仅在LT-HSC中出现GATA1基因突变时，才会导致ALL的发生。

但值得注意的是，在研究人员人为敲除cohesin基因后，这种有GATA1基因突变累积导致的ALL就自发消退了。同时研究人员确定了一种分子机制——在21三体综合征模型中，存在3种可诱发白血病前期miRNA ，分别为miR-99a、miR-125b-2和miR-155。当这3种RNA同时过表达在正常二体 LT-HSC 中，可诱导正常的LT-HSC出现谱系分化、自我更新能力改变、基因表达水平变化和，从而重现21三体样的造血状态。

另外，作者还确定疾病驱动相关的干细胞上独特的表面标志物——CD117/KIT。在临床前模型和环境中，使用小分子CD117/KIT抑制剂可靶向识别并消除白血病前期致病干细胞，以防止它们进展为急性白血病。

写在最后

实际上，目前并没有可预测从白血病前期发展为 ML-DS的有效分子标志物，唐氏患儿出现白血病症状多使用阿糖胞苷治疗，这种这种疗法并不能有效阻止疾病的进展。尽管 ML-DS患者对标准化疗的反应普遍良好，但对于难治性或复发性疾病的患者来说，疾病结局令人沮丧，其总生存率低于 20%。有专家认为，靶向药物——小分子CD117/KIT抑制剂如若能在临床上取得胜利，将是唐氏患儿癌症治疗领域的重要转折点。

参考资料：

1. Bull, M.J., Down Syndrome. New England Journal of Medicine, 2020. 382(24): p. 2344-2352.

2. Hasle, H., I.H. Clemmensen, and M. Mikkelsen, Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down's syndrome. The Lancet, 2000. 355(9199): p. 165-169.

3. Brown, A.L., et al., Inherited genetic susceptibility to acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome. Blood, 2019. 134(15): p. 1227-1237.

4. Labuhn, M., et al., Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome. Cancer Cell, 2019. 36(2): p. 123-138.e10.

5. Wagenblast, E., et al., Mapping the cellular origin and early evolution of leukemia in Down syndrome. Science, 2021. 373(6551): p. eabf6202.