高游离脂肪酸所致巨噬细胞脂质沉积的分子机制研究

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作者：

宋君

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摘要：

本研究分为二部分: 第一部分:高游离脂肪酸所致巨噬细胞脂质沉积的分子机制研究 目的: 本研究旨在验证以下假说:高浓度游离脂肪酸通过转录因子FOX01促进FABP4的表达增加脂肪酸的转运,从而促进细胞内脂质沉积.高浓度游离脂肪酸-FOXO1-FABP4信号通路可能是高游离脂肪酸下诱导巨噬细胞内脂质沉积的新的分子机制,从而为代谢综合征心血管并发症的干预治疗提供潜在治疗靶点. 结论: 1.高浓度游离脂肪酸通过增加FABP4和DGAT的表达,降低CPT-1的表达而增加巨噬细胞脂质沉积,并呈剂量依赖性. 2.棕搁酸在转录水平调节FABP4的表达,转录因子FOXO1参与该过程的调节. 3.棕搁酸通过促进核移位增加FOX01的转录活性. 4.转录因子FOXO1参与游离脂肪酸所致的巨噬细胞脂质沉积 5.高游离脂肪酸-FOXO1-FABP4信号通路可能是高游离脂肪酸下诱导巨噬细胞内脂质沉积的新的分子机制,为代谢综合征心血管并发症的干预治疗提供了理论基础. 第二部分:二甲双胍通过AMPK-FOX01信号通路减少细胞内脂质沉积的分子机制研究 目的: 本研究旨在验证如下假说:AMPK通路的激活能够通过降低游离脂肪酸所致的FABP4的表达而降低细胞内脂质沉积.FOXO1作为转录因子参与了该过程的调控.AMPK-FOXO1信号通路可能是减少巨噬细胞内脂质沉积的重要防御机制,从而为治疗代谢综合征心血管并发症提供潜在治疗靶点. 结论: 1. AMPK激活可通过下调FABP4表达显著降低PA所致的细胞内脂质沉积 2.转录因子FOXO1正向调节FABP4的表达. 3. AMPK通过促进FOXO1核外排,降低其转录活性而抑制FABP4的转录. 4. AMPK-FOXO1信号通路对高游离脂肪酸所致的细胞内脂质沉积有保护作用,是治疗代谢综合征心血管并发症的潜在治疗靶点.

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关键词：

FFA FOXO1 脂肪酸结合蛋白4 脂质沉积 AMPK FOXO1 游离脂肪酸 脂质沉积 脂肪酸结合蛋白4

学位级别：

博士

学位年度：

2010

DOI：

10.7666/d.y1794641

被引量：

1