多靶点疗法和激素联合环磷酰胺诱导治疗重症狼疮性肾炎的系统评价

彭佩云，夏运风（重庆医科大学附属第一医院，重庆400010）

狼疮性肾炎（LN）在临床上非常多见，按其病理改变可分为6型，其中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型在临床上常称之为重症狼疮性肾炎（SLN）。SLN的缓解率低、预后也较差，其治疗效果一直困扰着大家。20世纪80年代末，随着环磷酰胺（cCTX）联合激素治疗方案的应用，患者的预后已得到显著改善。随着新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司（FK506）用于LN的治疗，SLN的治疗选择性越来越多，但无论是激素联合MMF或激素联合FK506，其诱导治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的完全缓解率并不高。有研究报道其完全缓解率分别为20.0% 和 21.1%[1⁃2]。2008 年 BAO 等[3]尝试用激素同时联合MMF及FK506的多靶点方案（MT）治疗Ⅳ+Ⅴ型LN，结果发现MT治疗Ⅳ+Ⅴ型LN 6个月的完全缓解率显著高于激素联合静脉环磷酰胺疗法（IVC），且药物相关的不良反应发生率也显著降低。谢治娟等[4]对多靶点治疗SLN进行了系统评价，但由于其纳入研究的数量少，所纳入的研究样本量也较小，且未进行发表偏倚检测。因此，有必要对已发表的随机对照试验（RCT）进行荟萃分析，进一步评估多靶点疗法对SLN的疗效及安全性。

1.1 研究对象 纳入标准：（1）研究类型为RCT；（2）研究对象，年龄大于或等于12岁，符合SLE的诊断标准，且病理类型为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ或Ⅳ+Ⅴ型的LN患者；（3）干预措施，试验组采用激素联合MMF及FK506治疗，对照组采用激素联合CTX治疗。排除标准：非RCT或回顾性研究。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 计算机检索 PubMed、EMbase、Co⁃chrane Library、CNKI和万方等数据库，检索时间均从建库至2017年10月15日。英文检索词包括“lupus ne⁃phritis、tacrolimus、mycophenolate mofetil、FK506、MMF、randomized controlled trial、randomized”；中文检索词包括“LN、霉酚酸酯、他克莫司、骁悉、普乐可复”，同时查阅纳入文献的参考文献，以补充可能遗漏的研究。由2名评价员独立按照文题初筛、摘要筛选、全文筛选等步骤进行文献筛选，如有分歧，通过双方讨论解决或第三方协助判断。

1.2.2 文献质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.0版推荐的7条标准对纳入研究的方法学进行质量评价。评价内容包括：（1）随机分组序列产生方法；（2）是否分配隐藏；（3）实施者和参与者是否双盲；（4）结局评估中是否采用盲法；（5）是否存在不完整资料偏倚；（6）是否选择性报道研究结果；（7）是否存在其他影响真实性的因素。各项内容以“低偏倚风险”“高偏倚风险”“不清楚”进行判断。

1.2.3 数据提取 由2名研究员独立完成数据提取并交叉核对，如遇分歧协商解决或由第3位研究员协助解决。提取的主要资料包括：参与试验患者的基本情况、随访时间、干预措施等。

1.3 数据分析 采用RevMan5.3软件进行统计分析，对二分类资料采用相对危险度（RR）及95%可信区间（95%CI）表示。对于连续性资料采用标准化均数差（MD）及95%CI表示。研究结果间的异质性用χ2检验和I2检验。若P＞0.10，或I2＜50%，原始研究间不存在异质性，采用固定效应模型分析；若P＜0.10或I2＞50%，原始研究间存在异质性，则采用随机效应模型分析。对不同病理类型的LN患者采用亚组分析。

表1 纳入研究的基本情况

2.1 文献检索情况 根据检索策略，共检索到相关文献317篇，其中包括274篇英文文献和43篇中文文献。通过排除重复文献，阅读文题、摘要、全文，按纳入和排除标准最终纳入8篇符合要求的文献。其中包括2篇英文和6篇中文文献。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入研究的基本情况，见表1。纳入的8项研究均为RCT，其中2个研究说明了具体的随机方法（计算机随机、随机数字表）和分配隐藏方法（顺序编号、密封的信封），所有研究均未使用盲法，有4项研究报道了退出和失访情况。试验组和对照组中所有患者除采用上述方案外，均接受甲泼尼龙冲击治疗后口服泼尼松治疗来维持。

2.3 各项指标分析

2.3.1 完全缓解率 所纳入的8项研究均报道了试验组和对照组诱导治疗的完全缓解率，各研究间无统计学异质性（P=0.31，I2=15%），故采用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示，MT组的完全缓解率高于IVC 组[RR=1.97，95%CI（1.64，2.37），P＜0.01]。亚组分析显示，对于Ⅳ、Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型LN患者，MT组的完全缓解率高于IVC组；但对于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN患者，多靶点治疗无明显优势。见图1。

图1 MT与IVC治疗SLN完全缓解率比较

2.3.2 尿蛋白 4项研究比较了试验组和对照组患者尿蛋白转归情况，各研究间无统计学异质性（P=0.34，I2=10%），采用固定效应模型进行合并。meta分析结果显示，多靶点组与IVC组比较，尿蛋白明显减少[MD=-0.81，95%CI（-1.12，-0.49），P＜0.01]。见图 2。

图2 MT与IVC治疗SLN尿蛋白比较

2.3.3 血清清蛋白 3项研究比较了试验组和对照组患者血清清蛋白，各研究间异质性差异无统计学意义（P=0.41，I2=0），故采用固定效应模型分析。meta分析结果显示，多靶点组与IVC组比较，血清清蛋白水平明显升高[MD=2.16，95%CI（0.99，3.34），P=0.03]。见图 3。

图3 MT与IVC治疗SLN血清清蛋白比较

2.3.4 治疗的不良反应 MT和IVC诱导治疗SLN的不良反应，见图4。异质性检验结果显示，各研究间存在异质性（P=0.001 0，I2=78.4%），故采用随机效应模型分析。meta分析结果显示，多靶点组白细胞减少、肝功能异常的发生率明显低于IVC组，但感染、胃肠道反应、新发高血压的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.01）。

图4 MT与IVC治疗SLN不良反应发生情况比较

2.3.5 发表偏倚分析 以完全缓解率为指标进行漏斗图分析，了解有无发表偏倚。结果显示基本对称，提示无明显发表偏倚。见图5。

图5 MT与IVC治疗SLN完全缓解率比较的漏斗图

LN治疗方案的选择需以肾活检病理类型为基础。Ⅳ型、Ⅴ型及由此衍生出来的亚型（Ⅳ+Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ）预后较差，是LN治疗中的棘手问题。由于LN是多克隆免疫球蛋白水平异常所致，单用激素或免疫抑制剂治疗效果常常不佳。因此，激素联合MMF、FK506的多靶点疗法可能更有优势。MMF可通过选择性抑制淋巴细胞的鸟嘌呤经典合成途径，抑制体液免疫和细胞免疫反应。已有大量研究证实了MMF治疗LN的疗效和安全性[12⁃17]。FK506是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，通过抑制T细胞的活化发挥作用。DENG等[18]对应用FK506和IVC治疗LN进行荟萃分析，结果表明，在LN诱导治疗阶段，FK506能明显降低蛋白尿发生率，升高血清清蛋白水平，降低自身抗体水平，同时缓解肾组织的活动性病变，其疗效优于CTX。

本系统评价纳入了8个RCT，meta分析结果显示：（1）多靶点诱导治疗Ⅳ型、Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型LN的完全缓解率高于IVC，但对于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN的诱导治疗无优势。（2）与IVC组相比，多靶点组尿蛋白降低、血清清蛋白水平升高更明显。（3）多靶点组白细胞减少、肝功能异常的发生率较低；（4）感染、胃肠道反应、新发高血压的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

本系统研究的局限性：（1）纳入的研究对象均为中国人，对其他国家及地区患者多靶点疗法的有效性及安全性仍有待进一步验证。（2）纳入研究的质量偏低，只有1个研究是大样本、多中心RCT，只有2个研究说明了随机序列的产生方法及分配隐藏，8个研究均未使用盲法。

综上所述，对于我国患者，MT诱导治疗SLN较IVC疗效更好，且安全性较高，但由于纳入的研究样本量较小且未能采用双盲，今后有必要进行更多高质量、多中心、大样本的RCT进一步验证多靶点疗法治疗SLN的有效性和安全性。

现代医药卫生2018年16期