一篇文章让你读懂凝血医学的前世今生

血友病基因在欧洲皇室传播开

1905年，Paul Morawitz提出了一个血液凝固过程的雏型，和现在洋洋洒洒一大串的凝血瀑布反应图相比，当年发现的凝血因子简直少得可怜，含钙离子在内只有4个。

彼时距今大约一百年的科学家们大概也没有想到，日后会有那么多的凝血因子等待发现。

原理未明，药物先行

戏剧性的是，远早于很多凝血因子，家喻户晓、价廉物美的抗凝药物——肝素，却是在1910年代先行出现的。

原理未明，药物先行

戏剧性的是，远早于很多凝血因子，家喻户晓、价廉物美的抗凝药物——肝素，却是在1910年代先行出现的。

肝素对于血栓症的治疗意义不亚于青霉素之于感染学界一般，不过，大家都知道青霉素的发现者是谁，而肝素的发现者至今还在约翰霍普金斯医学院的Howell和他的弟子Mclean之间争议着。

不过师徒二人谁也没把肝素发展到可以作为药品应用的程度，真正靠谱的还是加拿大人贝斯特（也是胰岛素的发现者之一），在1930年代使早期肝素可以广泛药用，让我们向他致以敬意。

同样拥有广大受众群的抗凝药物华法林，则要出现的更晚和更戏剧性一些。

1930年代美国中西部的一些牧民发现自己的牛吃了发霉的三叶草后，出血不止身亡，造成了巨大损失，于是颇有意志力的牧民派了代表，跋涉寒冷的冻地来到Wisconsin大学找到Link教授求助。Link教授的团队幸不辱命，从加拿大兽医斯科菲尔德关于“三叶草病”的论文中获得提示，并最终找出了神秘的抗凝物质双香豆素dicoumarol，并且提炼出了药物华法林Warfarin。

Paul Link 教授发现了始作俑者是一种富含双香豆素的三叶草

让人啼笑皆非的是，最开始这是个毒杀老鼠的药物，也就是俗称的老鼠药，直到有个想不开的美国人拿来自杀未遂，才作为人类治疗血栓病的药物推广开来（我们也许应该向这位美国人的献身精神鼓掌，虽然这并非出自本意。）

凝血因子发现之大航海时代

凝血因子发现之大航海时代

让我们说回凝血因子。

巧合的是，和华法林发现的时间差不多时代，1929年，丹麦的化学家Henrik Dam发现了维生素K，起因是他用特殊饮食喂养的鸡都出现了凝血障碍。而华法林则恰恰正是维生素K的拮抗剂。

此后，原来越多的科学家们投身于积极探索新的凝血因子的事业中，凝血因子发现之大航海时代宣告来临。从1940年代到1960年代，短短不到20年的时间，第五到十二因子陆陆续续被各位勤勉的科学家们发现了。

其中包括先前提到的血友病的罪魁祸首——八因子（血友病主要病因是八因子缺乏）。因为遭遇了第二次世界大战，物质匮乏，还诞生了一些冒险取得检测凝血功能实验材料来完成实验的可歌可泣的故事。

发现五因子的Paul A. Owren

比如发现五因子的芬兰的Owren，遇上了一位有出血倾向的年轻女性，为了查明病因，必须为她作凝血酶原时间测定，而实验中需要用到兔脑，芬兰当时正被纳粹德国占领，物资匮乏，肉类食物奇货可居，据说Owren冒着生命危险骑单车到乡下说服兔农弄到了两只兔子，完成了实验，并由此顺藤摸瓜发现了五因子。

正是这些科学家们大胆猜测小心求证，勇于献身科学实验的精神，才让我们今日能对凝血反应这一基本的生理过程有了深入的认识，这些科学家们值得后人脱帽致以最崇高的敬意。

世界之大，人体之复杂，不知还有多少凝血因子会被陆续发现命名，于是1954年，凝血届的科学家们成立了国际血液凝固因子命名委员会，也就是后来的国际血栓及凝血学会。决定采用罗马数字来为凝血因子命名，1964年正式发表了《内生性血液凝固的瀑布式顺序》，这也就是我们现在看到的凝血瀑布反应图的基础。

(A) 1964年梦法莲(Macfarlane)在Nature期刊所发表的瀑布式凝血生理路径学说

(B) 1964年Davie与雷特诺夫(Ratnoff)在Science期刊所发表的瀑布式凝血生理路径学说

凝血、抗凝和逆转剂

凝血、抗凝和逆转剂

而正是有了正确的诊断，才有了针对性的治疗。到了21世纪的现代，血友病或各种凝血因子缺乏症，在急性出血时可以输注所缺乏的凝血因子来治疗，严重型的患者甚至可以预防性地注射凝血因子。

随着凝血因子和机制的发现，同样由于血液高凝状态而导致血栓形成的各种血栓病的患者，也有了十种以上的抗凝剂可以治疗。相较于华法林，还诞生了副作用更少，效果更显著的新一代直接凝血酶抑制剂DTIs达比加群。

人们又发现，进行抗凝治疗的患者，难免会磕磕碰碰遇到出血的情况，这个时候有抗凝药的逆转剂会更加安全。除了老牌的拮抗肝素的鱼精蛋白，还有一些新型的抗凝药逆转剂前景良好，比如第一个及唯一一个被FDA批准的非维生素K口服抗凝药特异性逆转剂依达赛珠单抗（idarucizumab），既可以快速逆转达比加群的抗凝效应，也不会增加血栓栓塞等并发症的风险，可谓给锋利的宝剑，配上了安全的剑鞘。

从凝血过程慢慢被研究发现所为人熟知，到产生治疗各种凝血疾病的形形色色的药物，在各位献身科学的有志人士的努力下，医学事业得到了长足进步。

也许明天，医学会发现更好的方法来治疗这些疾病，让我们拭目以待。返回搜狐，查看更多