质子泵抑制剂（PPI）和CYP2C19基因多态性

质子泵抑制剂 (proton pump inhibitor，PPI) 是目前最有效的胃酸分泌抑制剂，广泛用于治疗胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）、消化性溃疡疾病（peptic ulcer disease）和幽门螺杆菌（H. pylori）感染。PPI是需要胃酸激活的前药。吸收后，它们扩散到胃壁细胞中，并在酸性分泌小管中积聚。PPI的活化形式与产生酸的壁细胞的H+/K+-ATP酶共价结合，使将质子（H+分子）输送到胃腔的泵分子失活。虽然PPI的半衰期以小时为单位测量，但活化形式被困在壁细胞中，质子泵的抑制通常持续 24 至 48 小时。口服形式的PPI被迅速吸收并将胃酸度降低 80% 至 95%，但抑制峰值可能需要数天时间。通过使用静脉内制剂可以实现更快速的抑制。PPI由肝细胞色素P450系统（主要是CYP2C19和3A4）代谢，但耐受性极好，不良事件很少。PPI引起的肝损伤已有报道，但鉴于数百万服用这些药物的人并不常见。

PPI 是弱碱，只能在壁细胞的极端酸性介质中最大程度地质子化，因此被认为是前药。一旦被质子化激活，它们就会与 H+/K+-ATPase质子泵的一个或多个半胱氨酸残基结合，使泵失去功能。 泵的功能可以通过合成新泵来恢复（新泵生物合成的半衰期约54 小时），这解释了尽管PPI的PK半衰期短（~90 分钟），但可以持续抑制酸分泌。

目前常用的PPI类药物有6种：奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、雷贝拉唑（rabeprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、埃索美拉唑（esomeprazole，奥美拉唑的S-异构体）和右兰索拉唑（dexlansoprazole，兰索拉唑的R-异构体）。

奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑为第一代PPI类药物，雷贝拉唑、埃索美拉唑、右兰索拉唑为第二代PPI类药物。第一代PPI主要经由CYP2C19酶代谢，CYP2C19基因多态性对它们的药代动力学个体差异、疗效稳定性及药物相互作用具有重要影响，第二代PPI不以CYP2C19作为主要代谢酶，故受CYP2C19基因多态性的影响较小。

PPI的副作用并不常见，通常是轻微的，包括恶心、腹部不适、便秘、胀气和腹泻。不太常见的副作用包括肌病、关节痛、头痛和皮疹。大多数PPI都报告了罕见的急性肝损伤。鉴于PPI的广泛使用，临床上明显的肝损伤极为罕见。

背景与介绍（Background and Introduction）

奥美拉唑和埃索美拉唑是临床实践中使用最广泛的两种药物。

奥美拉唑通过与胃壁细胞的H+/K+-ATP酶结合并使其失活来抑制胃酸产生，从而抑制将H+转运到胃腔的质子泵，这是常见的胃酸产生的最终步骤。 奥美拉唑是一种前药，在壁细胞的酸性分泌小管中转化为活性形式（次磺酸，sulfenic acid）。 由于抑制是不可逆的，酸分泌被抑制 24 到 48 小时，直到新的质子泵分子合成并转运到细胞膜。 奥美拉唑是第一个获准在美国使用的PPI（1989 年），最初仅用于治疗严重消化性溃疡病和 Zollinger-Ellison综合征。 随后，其使用适应症已扩大到常规消化性溃疡病、胃食管反流病和预防应激性溃疡。

埃索美拉唑是奥美拉唑的 S-异构体，与奥美拉唑相比具有延迟的清除率，因此在摩尔基础上具有更高的效力，奥美拉唑是S-和R-异构体的外消旋混合物。 埃索美拉唑的作用和临床疗效与奥美拉唑相似，2001年埃索美拉唑在美国获批上市，适应症与奥美拉唑相似，包括消化性溃疡病、胃食管反流病和预防应激性溃疡。

肝毒性（Hepatotoxicity）

奥美拉唑和埃索美拉唑应用广泛，但很少与肝损伤相关。在大规模、长期试验中，不到1%的患者出现血清转氨酶（A