新药助力打响细菌耐药的“阻击战”！王明贵教授解读中国CRO感染诊断、治疗与防控指南

编者按：碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO或CRGNB）是对临床抗感染治疗威胁最大的耐药细菌，因其治疗药物选择十分有限，许多患者面临“无药可用”的困境。为了总结应对CRO感染的循证医学证据和诊疗经验，中华医学会细菌感染与耐药防治分会、国家卫健委抗菌药物临床应用与耐药评价专委会、中国医药教育协会感染疾病专委会联合发布了中国首个《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断、治疗与防控指南》（以下简称中国CRO指南），英文版指南于今年发表在《微生物、免疫与感染杂志》（JMII）上。在近日举行的IDSC第九届学术大会上，指南编写联合组组长、复旦大学附属华山医院王明贵教授在接受《感染医线》的采访中，与我们分享我国CRO的流行趋势及中国CRO指南的特色，以及全球首个氟环素类抗菌药依拉环素在治疗CRO中的优势。

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《感染医线》：能否介绍一下近年来我国CRO的流行特征，以及应对CRO的关键措施？

王明贵教授：在CRO中，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）是大家比较关注的耐药细菌，其中CRKP属于碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE），CRAB和CRPA属于不发酵糖细菌。近年来，这三种CRO的流行趋势有所差异。

CRKP的检出率从2005年的不到5%一直增长到2018年的25%左右；最近四年略有下降趋势，主要得益于抗菌药物管理（AMS）措施的加强、药物使用强度（DDD）的下降，但其检出率仍处于高位水平；而且整个CRE的检出率近年来有增加趋势，从2016年的4%增加到近年来的9.5%左右。

鲍曼不动杆菌的整体耐药水平较高，CRAB检出率达70%左右，虽然近年来同样略有下降趋势。

CRPA的总体趋势向好，呈逐年下降趋势，检出率由2005年的35%左右下降至近年来的20%左右。

△中国细菌耐药监测网（CHINET）：CRKP、CRE、CRAB和CRPA的检出率变化

在应对CRO挑战的关键措施方面，首先是要加强抗菌药物管理措施，提高抗菌药合理应用水平。2018年国家卫健委发布《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》等相关文件，强调碳青霉烯类药物的合理应用与管理，此类药物的DDD明显降低，此后我们可以看到CRO的检出率略微呈下降趋势。

第二是要加强多学科协作，临床中需要尽快检测出CRO、明确病原诊断，同时要尽可能将各种耐药酶型检测出来，结合药物PK/PD特征进行精准用药。这个过程需要各个临床科室与临床药理学、临床微生物学、医院感染控制等各个学科协同合作。

再者，国内外已经有很多关于CRO诊断、治疗和防控的指南，未来需要进一步推动指南规范的落地实施，提高CRO的规范化诊疗水平。

此外，需要加大新型抗菌药物的研发和引入。近年来CRO检出率总体上仍维持高位水平，也和我们新型药物十分有限相关，相较于欧美发达国家，我们的可选治疗手段更少。这就好比社会需要增加警力来维护治安，把犯罪分子绳之以法，如果我们有了更多有效的药物选择，除了能够改善患者预后，对延缓药物使用寿命、减少细菌耐药也有重要意义。

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《感染医线》：中国CRO指南已经发表在JMII杂志上。我们知道国际上也有IDSA、ESCMID等“指南”。您认为我们自己的指南对国内CRO诊疗和防控将有怎样的积极意义？

王明贵教授：细菌耐药问题是一个全球公共卫生问题，除了中国以外，全球很多国家和地区的CRO也呈高发态势。近年来，美国感染病学会（IDSA）、欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）相继发布了耐药革兰阴性细菌的“指南”，实际上IDSA发布的是指引文件，不是严格意义的指南。中国CRO感染诊断、治疗与防控指南是我们自己制定发布的高质量指南，有突出的中国特色和重要的推广意义。

首先，我们是严格按照WHO指南制定的基本原则和方法，遵循GRADE评价体系进行文献检索、系统评价，基于国内外的循证医学证据所形成的指南。其次，我们的指南专家组的多学科特色非常明显，有来自临床感染、微生物、院感，以及重症、血液、儿科等三十多位多个学科的专家。该指南对16个临床关键问题采用PICO（人群，干预，对照和结果）方法，进行证据收集、分析，既有国外的文献，也有国内的文献和中国专家的意见。

△中国CRO指南提出的16个PICO临床问题（图源：BISC2023，王明贵教授报告幻灯）

我们在形成指南推荐意见的时候，会充分考虑到我国的实际情况，考虑到国内的药物可及性以及临床用药的习惯。例如，鲍曼不动杆菌的治疗，国内更常使用头孢哌酮-舒巴坦，而欧美国家则是氨苄西林-舒巴坦。应该说，我们的CRO指南会更加接近国情、更加接地气。而这个指南能够发表在JMII杂志上、得到高水平期刊的认可，将使更多国际同行了解中国CRO诊疗和防控的现状及经验。

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《感染医线》：中国CRO指南在“临床问题8”中提到，依拉环素治疗CRE和CRAB相较于替加环素更具优势。能否介绍一下此类新型药物的特性和优势？

王明贵教授：目前我们国内CRO治疗主要依赖于所谓的“三剑客”，即多黏菌素类药物、四环素衍生物和酶抑制剂的复方制剂。四环素衍生物也是我们CRO治疗的一类主要用药，国内十几年前上市的替加环素大家已经比较熟悉，近两年上市的还有依拉环素和奥马环素，其中依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，在四环素核心D环中引入氟原子，使其药物性能得到一定的提升。

依拉环素最主要的药物优势有两方面，第一是抗菌活性强，对CRAB和CRE的体外抗菌活性比替加环素高2~8倍。替加环素对CRAB的最低抑菌浓度（MIC）勉勉强强在4mg/L左右，临床上进行药敏实验时经常会出现敏感或中介/耐药“左右摇摆”的情况，刚好在折点附近漂移，所以很容易出现药敏试验误差。如果抗菌活性能够增强几倍的话，则可以避免这种情况出现。

另一方面，依拉环素的组织浓度要更高一些，从一些PK/PD研究中可以看到，依拉环素在腹部、心肺、骨和脑等多种组织中都能够达到靶浓度，推荐剂量下的用药可以达到较高的临床成功率。

△依拉环素治疗CRE和CRAB的优势（图源：BISC2023，王明贵教授报告幻灯）

中国CRO指南在针对CRAB肺部感染的治疗中指出：“与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低。因此，依拉环素比替加环素更有优势，临床疗效需要进一步的研究来证实。”

△中国CRO指南对依拉环素的说明

头孢他啶-阿维巴坦也是治疗CRO的常用治疗药物，尤其是CRKP和CRPA引起的感染。头孢他啶-阿维巴坦主要覆盖KPC酶型，对NDM酶型无抑制作用；而依拉环素能够广泛覆盖产A、B、C、D各类β内酰胺酶型的肠杆菌目细菌。另一个可用于CRO治疗的是多黏菌素，荟萃分析显示多黏菌素和依拉环素治疗MDR细菌感染的疗效相当（临床治愈率发生比为1.03，95%CI：0.83~1.27），但多黏菌素的肾毒性较大，急性肾损伤（AKI）的发生率高达30%~60%，停药率＞20%。

目前，依拉环素已经有多项关于复杂性腹腔内感染（cIAIs）治疗的国际临床试验，以及包括腹腔感染和其他多种感染类型的真实世界研究，证实了依拉环素的临床疗效和安全性优势。期待该新型药物在国内上市后，我们能够积累更多中国的临床经验，扩大应用范围，让更多患者获得有效治疗，助力我们应对细菌耐药的威胁。

王明贵 教授

复旦大学华山医院抗生素研究所所长

教授、主任医师、博导

中华医学会细菌感染与耐药防治分会首任主委

中华医学会感染病学分会常委

中国医药教育协会感染疾病专委会副主委

中国医药教育协会真菌病专委会副主委

中国药学会药物临床评价研究专委会副主委

ESCMID会士，ISAC会士

上海领军人才、上海市优秀学科带头人

牵头承担科技部“973”项目、国自然重大项目