谁言惆怅无门路，“酮断缰核”唯快不破

谁言惆怅无门路，“酮断缰核”唯快不破

——《氯胺酮阻断外侧缰核簇状放电的快速抗抑郁机制》文献阅读

在9月30日，联合国教科文组织公布第24届杰出女科学家奖得主名单，浙江大学教授胡海岚因在神经科学（尤其是抑郁症）方面的重大发现而获奖，她的工作促成了新一代抗抑郁药物的研发【3】

又是一位杰出的中国科学家！她的研究成果是什么，又是怎样推动新一代抗抑郁症药物的研发的呢？今天我们就来聊一聊胡海岚教授作为通讯作者于2018年在《Nature》上同期发表的两篇长文之一——《氯胺酮阻断外侧缰核簇状放电的快速抗抑郁机制》

一、主角亮相：氯胺酮与外侧缰核

据世界卫生组织估计，全球共有3.5亿名抑郁症患者，我国抑郁症患病率达到2.1%；抑郁症已经成为人类第二大“杀手”（仅次于癌症），但它的发病机制却仍未探明。因此，抑郁症研究与抗抑郁药物开发势在必行。

先介绍本次的两位主角：

外侧缰核（the Lateral habenula，LHb ）位于上丘脑（下丘脑的楼上）部分，这部分组织被发现与消极情绪的编码以及抑郁症有关。它能够抑制大脑中的奖赏中心（包括但不限于我们所熟知的以多巴胺为神经递质的奖赏中心）。

氯胺酮（Ketamine）的发现则“大概是半个世纪以来精神病学方面最重要的进展。”【1】这种药物能够快速（几乎半个小时）产生抗抑郁功效，而目前常见的抗抑郁药物（如SSRIs类药物）则通常需要2~4周才能起效。

根据过往的研究，科学家们提出几个问题：

1、外侧缰核中的神经元在抑郁症时会如何变化？

2、外侧缰核以怎样的机制在抑郁症中起作用，与氯胺酮的快速抗抑郁作用又有何关系？

3、氯胺酮的快速抗抑郁作用的机制是什么？

二、找准战场：摸清联系

为了探明氯胺酮是否是在外侧缰核中而不是别的地方发挥作用，实验团队向有抑郁症状的大鼠的外侧缰核内注射量一定剂量的氯胺酮，发现大鼠的抑郁症状被快速缓解。

根据过往研究可知，氯胺酮是一种叫NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor，N-甲基天冬氨酸受体）的拮抗剂，能阻断NMDAR。要理解这句话，先要明白受体、拮抗剂是什么。

受体是细胞表面或内部能够与配体特异性结合的蛋白质。受体与配体的关系就好像锁与钥匙，一个锁对应一把钥匙，锁开了，门才能开（引起细胞内后续的反应）。而“一副锁”的拮抗剂就好像对应钥匙的亲戚，钥匙的纹路差不多，所以可以顺畅地插进锁，但就是开不了锁。那么这时锁孔里有钥匙，正确的钥匙插不进来；但这把钥匙又旋不动，门也开不了，于是我们就可以说：这个受体（锁）被拮抗剂（错的钥匙）阻断了。在这个例子中，氯胺酮是NMDAR的拮抗剂，也就是说氯胺酮能把NMDAR阻断，堵住了后续的反应。

那么实验中注射氯胺酮抗抑郁，是不是大鼠的外侧缰核中的NMDAR被阻断而导致了抑郁症状的快速缓解呢？

实验团队接着向新一组“抑郁的”大鼠的外侧缰核注射AP5（一种药物，同样能阻断NMDAR）。实验的结果与注射氯胺酮时相似，大鼠的行为绝望与快感缺乏极大极快地被缓解。由于两种药物共通之处就是能阻断同一种受体，由此可以得出结论：外侧缰核中NMDAR的阻断能起到抗抑郁效果。

三、探明环境：明确细胞种类

现在我们先回到问题一，先来探究一下外侧缰核中的神经元。实验团队利用膜片箝（patch-clamp）技术对神经元们的放电特征进行研究，发现可以把他们分为三种：

Silent：电位一“平”如洗，像极了躺平的你。

Tonic-firing（紧张式放电）：轻盈跳跃，不紧不慢。

Burst-firing（簇状放电）：神经元连放电都要内卷的吗？跟打地桩一样。

这里先介绍一下神经元的两种电位（可以理解为膜内外电荷的分布情况）

1、静息电位，即上面三图中水平的部分（silent里的一整条都是静息电位）在神经元中，膜的内外会自发地维持外正内负的电位，也就是膜外的正电荷比膜内的多。大家可以看到在三幅图中，静息电位（即左下角的-55mV等）的数值不大一样，这是为什么呢？我们稍后再聊。

2、动作电位，即上图中所有向上凸起来的部分。这部分是由于膜外的正电荷（Na+）以迅雷不及掩耳之势冲进膜内，使得膜内外短暂地出现外负内正的局面（大约1ns），随后为了回到静息电位，膜内的正电荷（K+）又会如脱缰野马之势冲向膜外，使膜电位归于静息。

或许有人会问，那下一次动作电位又该怎么触发，不是Na+都跑到膜内，K+都跑到膜外了吗？这是因为在膜的表面有这样一种机器，它像电动旋转门一样，从膜内夹住3个Na+，从膜外夹住2个K+，旋转一下，Na+、K+各回各家，它就叫钠钾泵。

回到主线，这三种神经元在外侧缰核上交错杂居，你中有我我中有你，相亲相爱不分离。

等等，真的相亲相爱吗？

在健康大鼠和抑郁大鼠的外侧缰核中，三种细胞的占比明显不同，簇状放电神经元（即上图第三种）从健康大鼠中的7%升到抑郁大鼠中的23%。在另一种抑郁症状的小鼠与健康小鼠的对比中，比例差别仍是这样，而在注射了氯胺酮后，抑郁小鼠中的簇状放电占比又降回了健康小鼠的平均水平。

好家伙，原来放电模式是会变的。而这样的变动与抑郁症状又有着密切的关系。此时可以得出结论：抑郁症时，外侧缰核中的簇状放电会增加（实验团队还做了其他实验来证明）

四、擒贼先擒王：瞄准簇状放电

目前我们可以梳理出几条线索：

1、注射氯胺酮，NMDAR被阻断，有抗抑郁效果

2、注射氯胺酮，簇状放电神经元会减少，簇状放电减少

3、外侧缰核中三种神经元的静息电位不同

由此，科学家们先探究了NMDAR和簇状放电的关系。他们做了多组实验，用不同药物、不同浓度阻断NMDAR，发现在静息电位不改变的情况下，簇状放电均被消除。值得注意的是，他们用NMDA（这才是NMDAR真正的配体，之前全被氯胺酮抢了风头）激活了NMDAR，发现原先明明属于silent的神经元，也能爆发出打地桩般的簇状放电，当然这种变化在继续注射氯胺酮后被消除。

通过这一连串实验，原先并行的两条线索：

串成了线索链：

也就是说：簇状放电需要NMDAR。

探明线索一与线索二间的关系后，科学家们紧接着研究线索三：簇状放电与静息电位

让我们再回顾一下三种放电模式：

大家可以发现，簇状放电静息电位的平均值比其他两种都低。虽然只是几毫伏的差别却引起了科学家们的注意。假设静息电位与放电模式有关的话，那么改变静息电位是不是能够改变放电模式呢？

说干就干。他们向紧张式放电的神经元外加电流，使它们的静息电位降低至簇状放电的水平，结果75%的神经元转变为簇状放电；向簇状放电的神经元外加电流，使它们的静息电位升高至紧张式放电的水平，结果100%的神经元都转变为紧张式放电。

由此我们可以得出：簇状放电依赖于静息电位。

此外，科学家们还探究了簇状放电与T-VSCCs的关系。

噢！又是一个难懂劝退的名词。其实没有那么难。T-VSCCs是一种受电压变化控制的钙离子通道。离子通道就是细胞膜上为特定物质（在这里是钙离子）留出的VIP通道（本质是蛋白质），这样就可以控制特定物质进出细胞。

那么这个T-VSCCs又有什么神通？原来是利用抑制剂把这通道堵上后，簇状放电也会被显著减弱，且几乎没有改变静息电位。这里为什么要强调没有改变静息电位？是因为一旦静息电位也改变了，会出现两个变量：静息电位改变与T-VSCCs抑制，就不能说明T-VSCCs的抑制能直接改变神经元放电模式。

这就涉及到科学实验设计中重要的“控制”思想。我们设想一个场景：今天福州阴雨绵绵，忘带伞的你在小卖部买了根冰棒吃后，淋着雨冲回教室，结果半节课不到你就在厕所当起了喷射战士。那么我们能说是吃冰棒导致的腹泻吗？或者能说是淋雨着凉导致的腹泻吗？不能，因为单从这一次经历讲，两个因素间可能互相影响。那么能说是吃冰棒后淋雨（两个因素先后共同作用）导致腹泻吗？不行，因为孤证难立，可能这次真的是单一因素引起的。

因此，实验设计非常讲究“控制”：只有要研究的变量——自变量可以变化，由自变量变化引起的因变量变化要记录，其余无关变量均要控制相同且适宜。这样的思想在物理、化学、生物、心理学等方面都发挥着重要作用。只有遵守这样的原则做出的实验，才有可能是科学的。同样的，我们也可以用这样的思想，来识破身边的伪科学。

五、临门一脚：化充分为充要

在上一部分，我们阐明了影响簇状放电的多个因素：NMDAR、静息电位、T-VSCCs。但关于簇状放电与抑郁症的关系，其实只有：

1、

2、抑郁症时，簇状放电增加

那么，如果通过实验，可以反过来观察到簇状放电的增加，能够产生抑郁症状，我们就能够说明：簇状放电是引起抑郁症的充要条件。实验团队在体外和小鼠体内均做了实验，实验结果验证了这一想法。

到此，我们终于可以得出最后结论：

1、抑郁症状极大程度上依赖于外侧缰核簇状放电。

2、氯胺酮针对簇状放电的抑制产生了快速抗抑郁效果。

六、尾声

氯胺酮，英文名Ketamine，取首字母K，俗称“K粉”。没错，是毒品。但适量的氯胺酮在临床上一般能作为麻醉剂使用，同时也被列入第一类精神药品进行严格管控。2000年氯胺酮被发现在亚麻醉剂量下有显著的快速抗抑郁效果，由此掀起了对氯胺酮的研究热。

本篇论文为我们解析了氯胺酮的快速抗抑郁机理，三年后，也就是2021年7月28日，另一组中国科学家在《Nature》上发表《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》，利用冷冻电镜解码了氯胺酮与NMDAR结合的分子机制，为未来设计新的抗抑郁药物提供重要信息。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成。【2】

感谢余洁老师、吴君老师、陈晗同学等为本文撰写提供宝贵建议；感谢余洁老师惠赠总标题；感谢各位读者耐心读完全文。

本文是我第一次尝试写作科普文章，仍存在一些知识欠缺，请大家见谅，也希望大家能够给我提出宝贵的建议。我今后会认真吸取经验，继续潜心学习钻研，提升自己的科学素养与表达能力。

Ps：

1、簇状放电的神经元在被河豚毒素消除动作电位后，仍存在较弱、较长的放电，而其他两种神经元没有。这叫做平台电位，推测是由钙离子引起的，由于自己也没搞太清楚，怕写了误导人，故未在正文中提及。同样被省略的还有簇状放电对神经网络同步性的探究。

2、簇状放电的特征不止是电位变化更密，还包含两次动作电位间的时长、一次簇状放电的时长等，论文中对这些特征都有检测，这里因为自己也没搞懂，所以没写。

3、第五部分所涉及的实验仍然看不懂，所以还是省略了。

参考文献：

1、Yang Y, Cui Y, Sang K, Dong Y, Ni Z, Ma S,Hu H. (2018) Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature, 554: 317-22

2、《光明日报》2021-07-29 09版

https://epaper.gmw.cn/gmrb/html/2021-07/29/nw.D110000gmrb_20210729_3-09.htm

3、联合国教科文组织微博推文