子宫颈低级别鳞状上皮内病变管理的中国专家共识解读

子宫颈上皮内病变可分为低级别鳞状上皮内病变（LSIL，CIN1）和高级别鳞状上皮内病变（HSIL，CIN2/CIN3）。目前临床当中，往往更为重视HSIL的管理，已经建立了HSIL的管理共识。但对于LSIL的管理和认识仍然存在不足。

2022 年 7 月，《中国妇产科临床杂志》发布了《子宫颈低级别鳞状上皮内病变管理的中国专家共识》，从LSIL的概念、检查、管理以及HPV疫苗接种等几个方面进行了规范，以指导临床低级别鳞状上皮内病变的规范化管理，避免HSIL的漏诊以及LSIL的过度治疗。

一、子宫颈低级别鳞状上皮内病变的特点和转归

超过80%组织学病理诊断的 LSIL 是由高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染所致，多为一过性感染 [1]。

我国一项针对LSIL 的前瞻性研究显示，在 1年和3 年时LSIL逆转为正常的比例大约高达 53%、84%，而进展为 HSIL的比例仅约 1.7%、4% 。需要注意的是，在 HR-HPV持续阳性患者中，4年时进展到 HSIL 的比例高达 18.9%，而HPV 持续阴性者仅为 2.5%[2]。另一项针对CIN1患者的研究也显示，随访6 年时约 80% 的 CIN1 病变可自然逆转，进展为CIN2+的比例在第1、2、6年分别是 3.7%、8.5% 和12.2%；其中初次诊断时有HR-HPV 阳性者随访期间 CIN2+ 的发生率明显高于HR-HPV阴性者[3]。

综上所述，病理诊断的LSIL有较高的逆转率、进展风险较低，注意严密随访观察即可。但需要注意的是，若存在HR-HPV 持续感染，会增加进展风险。因此在随访中需要特别注意对HR-HPV感染情况的监测，另外还需要注意存在年龄、免疫抑制剂的应用、吸烟等风险因素的患者。

总的来说，LSIL病变应采取采用“同等风险，同等管理（equal management of equal risks）”的分层管理原则。

二、子宫颈低级别鳞状上皮内病变的阴道镜检查

由于阴道镜检查存在主观性、缺乏精确性，对于TCT和HPV检测异常者，虽然阴道镜下活检病理为LSIL者，仍有可能漏诊，HSIL漏诊比例甚至高达10%[4] 。另外一项Meta分析显示，阴道镜为低级别印象的患者根据筛查风险不同，CIN2+总体风险为 11-69%[5]。为避免漏诊HSIL，该专家共识建议阴道镜检查时需关注以下问题[6]：

1、关注TZ3型转化区的阴道镜评估：

2011 年国际子宫颈病理和阴道镜联盟依据新鳞柱交接部及其可见性将转化区（transformation zone,TZ）分为 TZ1，TZ2 及 TZ3 三种类型。研究显示，TZ3型转化区对于CIN2+ 检出的准确率明显低于TZ1和TZ2，前者为76.5%，后二者分别为92.2%、90.5%，此外当阴道镜印象为低级别病变而转化区为TZ3 型时，CIN2，CIN3的漏诊率也明显高于 TZ1/2 型。因此需格外关注TZ3型转化区的阴道镜评估。

2、阴道镜活检：

我国专家认为阴道镜的操作应基于筛查风险及阴道镜印象来进行：

对于细胞学无 HSIL、ASC-H 和不典型腺细胞（AGC）、且HPV16/18 阴性、阴道镜印象完全正常的女性，不建议行无目标的活检；

建议对所有不连续醋白区域（化生或更高级别病变）进行 2~4 块的多点定位活检，

对于细胞学HSIL、ASC-H、AGC 及 HPV16/18 阳性者，建议多点活检并酌情进行子宫颈管搔刮术（endocervical curettage, ECC）。

3、子宫颈搔刮术：

ECC可提高CN2+的检出，但并非所有阴道镜被检者均需行ECC，

转化区类型为 TZ3；

细胞学异常但宫颈阴道部未见相应级别病变者。

对于存在高危因素者（年龄≥45 岁，细胞学ASC-H、HSIL、AGC 及 HPV16/18 阳性）也建议进行ECC筛查。

三、子宫颈低级别鳞状上皮内病变的管理[6]

组织病理学诊断的LSIL复发或进展为癌的相关风险较低，不属于子宫颈癌前病 变。治疗处理原则以临床观察为主，通常无需治疗。但对于可能存在 HSIL 风险的 LSIL，其处理应慎重，应根据阴道镜前的细胞学筛查结果进行分层管理。

图. 根据组织病理学 LSIL 前细胞学风险分层管理流程

1、对于细胞学 ASC-US、LSIL 经组织病理学诊断为 LSIL的患者：阴道镜检查转化区完全可见者，无需治疗，临床随访；阴道镜检查转化区不完全可见时应进一步评价、明确子宫颈管内有无 HSIL。

2、细胞学为 ASC-H、HSIL 经组织学诊断的 LSIL 患者：① 复核细胞学、组织病理学和阴道镜检查，建议按照复查修订后的诊断进行管理；② 对阴道镜检查为新鳞柱交界（SCJ）和病变上界完全可见的患者，如果 ECC 后组织病理学＜CIN2，可6~12 个月随访；③ 对细胞学HSIL者，可行诊断性宫颈锥切术。

有研究表明，细胞学HSIL患者随诊1年的 CIN3+ 发生风险高于ASC-H患者（3.9% vs. 1.4%），因此，与ASC-H患者相比，细胞学HSIL患者应进行更积极的管理。

对于细胞学结果为ASC-H、组织学结果为LSIL者，建议复核细胞学、组织学或阴道镜，对满足随访条件者应进行随访观察，不建议首选子宫颈诊断性锥切术。

在随访过程中，细胞学或 HR-HPV任何一项检查异常者建议行阴道镜检查。

对于细胞学HSIL 持续 1 年或 ASC-H 持续 2 年者，则建议行诊断性锥切术。

3、组织学诊断的 LSIL 持续存在≥2 年的患者：结合患者意愿，可以首选继续观察随访，存在 CIN2+ 高危因素者可进行诊断性锥切术（筛查高危、既往子宫颈治疗史，宫颈管不能明确等级 的 CIN）。

4、细胞学为 AGC、原位腺癌（AIS）经组织学诊断的LSIL 患者：① 对于细胞学为非典型腺细胞--不能明确意义（AGC-NOS）、阴道镜活检病理未提示HSIL或原位腺癌者，在除外子宫内膜病变后，建议随访，在随访的第1年和的第2年分别进行细胞学和HPV的联合筛查 , 如有任何异常应转诊阴道镜；② 对于细胞学为非典型腺细胞--倾向于肿瘤型（AGC-FN）及 AIS的LSIL者，建议行诊断性锥切术，并在术中行残留颈管的ECC。

鉴于非典型腺细胞--倾向于肿瘤型、原位腺癌提示腺上皮病变或癌变风险更高，因此，即使活检病理组织学未发现 CIN2+ 或 AIS+，也建议进行子宫颈诊断性锥切术。

四、子宫颈低级别鳞状上皮内病变的 HPV 疫苗接种

对于感染HPV16/18以外高危型成年女性，进口二价HPV疫苗预防HPV16/18相关12个月持续感染的保护效力达100%（95% CI: 47.2–100.0） [7]；对于存在HPV相关细胞学异常或宫颈病变的患者，接种进口二价疫苗后7年保护效力仍高达81.9%（96.2%PI:34.0-97.0）[8]。

《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》也指出[9]，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是预防 HPV 感染和相关疾病的有效方法，是防控 HPV 感染相关疾病的一级预防措施。对于HPV感染/细胞学异常的适龄女性均推荐接种HPV疫苗。

总的来说，对于LSIL病变，无论是细胞学筛查低级别异常、阴道镜印象低级别异常、以及经组织病理学诊断的低级别异常者，均要考虑到 HSIL的漏诊风险，在管理中应根据其可能存在的HSIL风险进行分层管理，避免过度治疗或管理不足。同时应重视 HPV疫苗接种对患者的保护作用，积极推动HPV疫苗接种，减少LSIL的进展风险。

北京大学人民医院 祝洪澜

PM-CN-CER-NLTR-230005，有效期至2025年3月。

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参考文献

[1]World Health Organization. Female genital tumours. IARC. WHO classification of tumours. 5th Edition[EB/OL]. [2021-01-25]. https://tumourclassification. iarc.who.int/9789283245049.

[2] 刘莹 , 荣晅 , 周艳秋 , 等 . 轻度宫颈上皮内瘤变自然转归的前瞻性研究 [J]. 中国肿瘤 , 2010, 19(6): 372-376.

[3] 胡尚英 , 赵方辉 , 马俊飞 , 等 . 轻度宫颈上皮内瘤变预后及其与人乳头状瘤病毒关系的前瞻性队列研究 [J]. 中华预防医学杂志 , 2014, 48(5): 361-365. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2014.05.006.

[4] Duesing N, Schwarz J, Choschzick M, et al. Assessment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) with colposcopic biopsy and efficacy of loop electrosurgical excision procedure (LEEP)[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012, 286(6): 1549-1554. DOI: 10.1007/s00404-012-2493-1.

[5] Silver MI, Andrews J, Cooper CK, et al. Risk of cervical intraepithelial neoplasia 2 or worse by cytology, human papillomavirus 16/18, and colposcopy impression: A systematic review and meta-analysis[J]. Obstet Gynecol, 2018, 132(3): 725-735. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002812.

[6] 毕蕙, 李明珠, 赵超, 等. 子宫颈低级别鳞状上皮内病变管理的中国专家共识[J]. 中国妇产科临床杂志. 2022, 23(4): 443-5.

[7] Hu S, Hum Vaccin Immunother. 2021 Apr 3;17(4):955-964.

[8] Wheeler CM, Lancet Infect Dis. 2016 Oct;16(10):1154-1168.

[9] 李双,李明珠,丛青,杨帆,刘红,李克敏... & 马丁.(2021).人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识. 协和医学杂志(02),189-201.

希瑞适®简明处方资料

【药品名称】

通用名：双价人乳头瘤病毒吸附疫苗

商品名：希瑞适(CERVARIX)

【成份和性状】

活性成份：

1剂量（ 0.5ml）含：

人乳头瘤病毒 16型 L1蛋白 *                           20μg

人乳头瘤病毒 18型 L1蛋白 *                           20μg

* L1蛋白，以非感染性的病毒样颗粒（VLPs）形式存在，通过 DNA重组技术用杆状病毒表达系统在源于粉纹夜蛾的 Hi-5 Rix4446细胞中表达而获得。

佐剂：

AS04佐剂系统 ，1剂量（ 0.5ml）含 ：

3-O-去酰基 -4’-单磷酰脂 A（MPL）             50μg

氢氧化铝 水合物                         Al 3＋ 总量 0.5mg

其它 辅料：

氯化钠、二水合磷酸氢钠、注射用水

性状：

0.5ml注射用悬液，装于玻璃预充注射器中。

本品静置时为无色上清液和白色沉淀 ，摇匀后呈混浊液 。

【接种对象】

 本品适用于9～45岁的女性。

【作用与用途】

本品适用于预防因高危型人乳头瘤病毒（HPV）16、18型所致下列疾病：

•宫颈癌

•2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌（AIS）

•1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）

【规格】

0.5ml/支（含HPV-16 L1蛋白和HPV-18 L1蛋白各20μg）。

【免疫程序和剂量】

(1)本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。

(2)本品推荐于0、1和6月分别接种1剂次，共接种3剂，每剂0.5ml。

根据本品境外研究数据，第2剂可在第1剂后1～2.5个月之间接种，第3剂可在第1剂后5～12个月之间接种。

(3) 根据本品临床试验结果并参考2017年WHO《HPV疫苗立场文件》推荐，对于9～14岁女性也可以选择采用0、6月分别接种1剂次的免疫程序，每剂0.5ml。

尚未确定本品是否需要加强免疫。

【不良反应】

全身不良反应

十分常见：疲乏、头痛、肌痛、发热（境内数据，≥37 °C） 。常见：发热（境内数据，≥38 °C）、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、关节痛、瘙痒、皮疹和荨麻疹。偶见：上呼吸道感染、头晕。

局部不良反应

十分常见：注射部位疼痛、发红和肿胀。 偶见（境外临床试验）：注射部位的其他反应，如硬结、局部感觉异常。

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。

详细不良反应请参见希瑞适产品说明书。

境外上市后监测

除了上述临床试验中报告的不良反应以外，自本品上市后（2007年），从全球收集了以下不良事件报告（包括严重不良事件和可能与本品接种相关的事件）。由于这些事件来自自发报告的无法确定总数的人群，因此，无法准确地估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。

免疫系统异常：

过敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应），血管性水肿，血小板减少性紫癜。

神经系统异常：

接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有强直-阵挛性发作）。

急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：接种后数天至2周左右，有可能会出现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。具体频率不详。

格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹这类症状、腱反射下降或消失。具体频率不详。

血液及淋巴系统异常：淋巴结病

全身性异常：寒战

有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。因此，如果出现此类异常，应采取适当的措施，如前往能够进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

【禁忌】

对本品中任一活性成分或辅料严重过敏者。

【注意事项】

1. 接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于该说明书【接种对象】以外人群。

2. 与其他注射用疫苗一样，需准备适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证在接种本品后发生过敏反应者能够及时得到处置。

3. 晕厥反应：接种疫苗后可能会出现晕厥，导致跌倒并受伤，因此，建议接种后留观至少15分钟或按接种要求留观。

4. 乳胶反应：本品预充式注射器的针帽可能含有天然胶乳，会引起乳胶敏感人群的过敏反应。

5. 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。如果仅为感冒等轻微感染，则无需推迟接种。

6. 本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。受种者为血小板减少症患者或者任何凝血功能紊乱患者时应谨慎使用本品。

7. 与其他疫苗一样，接种本品可能无法对所有受种者产生100%的保护作用。

8. 本品仅用于预防用途。

9. 本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。

10. 疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。

11. 受限于相关临床数据的佐证，当无症状的HIV感染者或免疫功能低下者接种本品时，可能无法产生足够的免疫应答。

12. 目前尚未无安全确定本品的保护时长。  

详细注意事项请参见希瑞适产品说明书

【妊娠和哺乳期妇女用药】

在妊娠妇女中收集到的有限数据尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠的风险。妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种程序，妊娠期结束后再进行接种。

在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女接种本品时应谨慎。

【药物相互作用】

由于境内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验，目前暂不推荐本品与其它疫苗同时接种。接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。

由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。   

【贮藏】

冷藏储存于2°C～8°C，避光保存于原包装盒内。不得冻结，如发生冻结应予以废弃。贮藏期间，可能会观察到疫苗中存在白色细小沉淀和无色澄清上清液，这并不代表疫苗变质。

【有效期】      48个月。

【执行标准】 进口药品注册标准：JS20120047。

【批准文号】 药品批准文号：国药准字SJ20160025。

【生产企业】

企业名称：GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

生产地址：Parc de la Noire Epine, Rue Fleming 20, Wavre 1300, Belgium

驻中国办事处：上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼； 邮编：200001

电    话：86 21-23019800

传    真：86 21-23019801

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