初诊Ⅳ期乳腺癌骨转移患者原发肿瘤切除后总生存期的研究进展

乳腺癌严重威胁女性生命，发病率呈现逐年上升趋势。美国新发乳腺癌病例中6%~10%已存在远处转移，即为初诊Ⅳ期乳腺癌，在发展中国家这一比例更高[1-2]，中国新发乳腺癌病例中3%~10%为初诊Ⅳ期乳腺癌[3]。骨、肺、肝和脑是最常见的转移部位。初诊Ⅳ期乳腺癌无法彻底治愈，综合治疗的主要目的是延长患者生存期、缓解症状和提高生活质量。全身系统治疗（systematic treatment，ST）是初诊Ⅳ期乳腺癌的主要治疗方式。若ST疗效较好，可考虑局部治疗的介入。初诊Ⅳ期患者手术切除原发肿瘤的目的和时机需个体化决策[4-5]。原发肿瘤切除（primary tumor resection，PTR）能否改善初诊Ⅳ期乳腺癌患者的总生存期（overall survival，OS）目前仍存争议。根据来源于不同数据库的文献资料，本文从理论基础、回顾性研究及Meta分析（表 1）、前瞻性及正在注册的临床研究（表 2）等方面进行综述。

支持PTR能改善初诊Ⅳ期乳腺癌患者OS的依据

理论基础  尽管存在转移性疾病，但手术切除原发病灶有可能逆转肿瘤诱导的免疫抑制，让免疫系统得以恢复，激活免疫应答[6]。肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）和循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）被认为是促使转移的“种子”，PTR去除CSC和转移性CTC的来源，阻断转移部位与原发肿瘤间的信号交换，抑制转移部位肿瘤的生长，延长生存期[7-8]。一些系统晚期恶性肿瘤局部手术治疗显示出了生存获益，如转移性卵巢癌、肾细胞癌和直肠癌等[9-11]。

回顾性研究  目前样本量最大的Meta分析显示，原发肿瘤的局部治疗（locoregional therapy，LRT），包括PTR和局部放疗，可改善初诊Ⅳ期乳腺癌的OS[12]。该Meta分析纳入37项研究，共21.6万个样本量，排除数据的异质性，采用Begg和Mazumdar秩和检验，选择仅手术治疗与未手术治疗相比，死亡风险降低36.21%。其中3项纳入Meta分析的前瞻性研究显示，虽然手术组风险降低了23%，但差异无统计学意义（作者提到部分研究存在偏倚）。该研究还纳入了手术联合放疗，发现与仅手术治疗相比，局部放疗联合手术能给转移性乳腺癌患者带来更大的生存获益[13]。与单纯ST相比，在ST前后的PTR都能使OS获益[14]。手术类型对OS无影响，但阴性手术切缘可改善生存[15-17]。有1个或2个远处转移部位的患者可受益于局部手术[16]。对于继续控制乳腺癌且存活超过1年的患者，LRT组OS改善更多[18]。LRT可提高软组织转移和骨转移患者的OS[18-19]。内脏转移和高龄是影响PTR组生存的重要不良预后指标[18, 20]。对于无中枢神经系统受累的内脏转移患者，LRT可减少死亡风险，PTR可改善人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阳性和激素受体（hormone receptor，HR）阳性患者的OS，但不能改善三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的OS[18]。大多数回顾性研究支持初诊Ⅳ期乳腺癌的局部治疗，尤其是手术切除原发灶，可提高患者OS。对于三阴性、脑转移、多器官转移患者应慎重选择手术。

前瞻性研究  MF07-01试验[21-22]是一项Ⅲ期多中心随机对照研究，入组274例，随机分为LRT组和ST组，结果显示：放疗和转移灶手术干预无差异，抗HER-2治疗和内分泌治疗无差异。首要研究终点是OS，中位随访54.5个月。随访第3年时，LRT组和ST组的OS相似；随访至第40个月，LRT组死亡风险下降34%；随访至第5年，LRT组41.6%的患者生存，而ST组仅24.4%，差异有统计学意义。随访10年后，LRT组10年生存率为19%，而ST组仅为5%[23]。进一步分析发现ST组局部复发或进展率更高。亚组分析显示HR阳性、HER-2阴性、年龄 < 55岁、单纯骨转移患者获益更加明显。该研究的不足之处是，LRT组HR阳性患者多于ST组，TNBC患者少于ST组，差异有统计学意义，可能对结果造成偏倚。对基线的风险比进行多变量Cox模型矫正后，仅年龄 < 55岁、应用唑来膦酸治疗是LRT的独立预后因素。BOMET MF14-01是一项前瞻性多中心随机对照研究，入组仅骨转移的患者505例，用药前或用药后手术，中位随访34个月，LRT组（10.5%死亡）OS显著优于ST组（35.4%死亡），ST组局部复发风险显著高于LRT组[2]。该研究的不足之处是，LRT组的骨转移孤立病灶和寡转移病例数明显多于ST组，可能高估手术获益；应用唑来膦酸治疗方面，ST组多于LRT组，差异有统计学意义，可能有助于ST组治疗获益。为了排除因转移病灶的数量影响最终的分析结果，对转移病灶的数量进行分层分析，无论是独立转移病灶，还是寡转移或多发转移，LRT组OS均明显优于ST组。在抗HER-2治疗和内分泌治疗方面，两组均按照诊疗指南执行。两组对转移灶的干预无差异。LRT组的放疗明显优于ST组，影响局部复发的结果。

不支持PTR能改善初诊Ⅳ期乳腺癌患者OS的依据

理论基础  全身麻醉下手术可能导致免疫力下降和肿瘤增殖、转移、恶化[24]。原发病灶可通过分泌血管抑制素来抑制远处转移瘤细胞的生长。PTR可减少血管抑素的分泌，并刺激生长因子释放，促进肿瘤生长[25-26]。目前仅在动物模型中观察到原发肿瘤的这种转移抑制作用，尚未在人体中发现。手术并发症可能会延误患者的全身治疗。

回顾性研究  Dominici等[27]回顾分析了551例Ⅳ期乳腺癌患者，即使校正肺转移的存在和曲妥珠单抗的使用，PTR组和ST组的生存率仍相似，未显示PTR可提高患者生存率。

前瞻性研究  在印度的一项前瞻性随机对照研究中，PTR组OS为19.2个月，ST组为20.5个月，差异无统计学意义[28]。结果显示，在任何亚组（绝经状态，转移灶的数量和部位，ER/PR和HER-2的状态），PTR都不能给初诊Ⅳ期乳腺癌患者带来生存获益，还会增加手术并发症和费用，所以不主张常规进行局部手术。这项研究随访周期短，仅为23个月，总体生存率较低，且HER-2阳性患者未做抗HER-2靶向治疗，都会影响研究结果，尚不能完全推翻手术带来的生存获益。EA2108是一项前瞻性随机对照临床研究[29]，对390个病例先进行药物全身治疗，4~8个月后选择无进展的256例患者随机分为PTR组和ST组，随访3年后OS无差异，与转移部位、数量及分子分型无关，手术组PFS显著延长。研究中有65例患者因在全身药物治疗中出现进展而被排除，对于这些进展病例，局部手术可否改善OS，缺乏相应数据。

随机对照研究ABCSG-28[30-31]共纳入90例患者，由于招募不力被提前终止。该研究结果显示PTR不能改善初诊Ⅳ期乳腺癌患者的生活质量和OS。亚组分析表明：PTR可能会使luminal B型乳腺癌患者受益，但不会改善luminal A和低级别乳腺癌患者的OS。多中心前瞻性研究TBCR013[32]发现，对一线治疗有反应的患者中，PTR组和ST组的中位生存期无显著差异。

另有两项前瞻性研究联合分析，对HER-2阳性患者给予曲妥珠单抗联合化疗，对HER-2阴性患者给予贝伐珠单抗联合化疗，结果显示手术组并未延长OS[33]。该研究的缺陷在于，主要研究终点是比较初诊Ⅳ期和转移性乳腺癌之间的生存差异。PTR组与ST组比较未预先设定亚组分析，且样本量有显著差异，PTR组426例，ST组142例，PTR组的腋窝淋巴结转移较多（N3），占28%，ST组仅占15%，同样会对结论造成偏倚。

Ⅳ期乳腺癌的治疗和预后分析  初诊Ⅳ期和复发转移性乳腺癌应该区别对待，二者具有不同的生物学特性及预后。Dawood等[34]研究发现，初诊Ⅳ期乳腺癌患者和复发转移乳腺癌患者的中位OS分别为39.2和27.2个月，前者预后优于后者。Jun等[35]回顾研究了172例HR阳性和HER-2阴性的乳腺癌患者，发现使用同样的治疗方法，初诊Ⅳ期患者和复发转移患者的中位OS分别为4.85和3.45年，差异有统计学意义。一项基于人群的小规模回顾性研究表明，初诊Ⅳ期浸润性导管癌患者的OS优于浸润性小叶癌[36]。

大多数回顾性研究支持PTR，研究样本多来自于SEER数据库，也有一些其他数据库来源的研究提供了额外的证据。但是，这些回顾性研究可能存在偏倚，只有一般情况较好或医师认为预后较好的患者及肿瘤负荷小的患者，才会倾向于接受PTR。Ⅳ期PTR仍存在一些问题，如最佳治疗顺序，不同转移部位及转移灶数量、不同分子分型的患者是否应该区别对待等。不同的回顾性研究的手术方式、切除范围、是否达到切缘阴性、腋窝淋巴结的处理都存在不一致的描述，且仍有未解决的问题：（1）由于PTR并发症，导致系统治疗延迟；（2）系统治疗未控制病灶延误或错过手术时机；（3）转移性病灶是否需要手术干预。尽管数据显示，总体上PTR有良好的效果，但在新阶段Ⅳ期进行LRT的决定需要在个案基础上达成多学科共识。自2013年以来，相关随机临床试验发表的结果是相互矛盾的，但在世界范围内仍有更多的前瞻性观察性研究和随机对照试验开放，结果有待确定[37]。Huang等[38]的研究中，中位随访42个月，PTR组OS为35个月，明显优于ST组的22个月；在仅骨转移的初诊Ⅳ期乳腺癌患者中，PTR组的中位生存期为40个月，明显优于ST组的23个月。另一项来自中国的研究入组了987例初诊Ⅳ期乳腺癌患者，均为肿块较小（T1/T2）、HR阳性、单一器官转移的病例，PTR组OS为45个月，明显优于ST组的28个月，差异有统计学意义。因此，对HR阳性或非脑转移的初诊Ⅳ期乳腺癌患者可考虑进行原发灶手术治疗[39]。一项日内瓦的研究入组300例初诊Ⅳ期乳腺癌患者，对于切缘阴性者，原发灶手术可降低40%的死亡风险，因此建议对于初诊Ⅳ期乳腺癌患者应该实施手术，尤其是单纯骨转移患者，且尽量做到手术切缘阴性[17]。可见大多数来源于不同数据库的研究数据支持对原发灶进行手术治疗。这些回顾性研究的手术方式包括改良根治术和保乳手术，尽量做到切缘阴性、R0切除和腋窝淋巴结清扫术。近期的一项回顾性综述认为保乳手术可以提高生存获益[40]，但缺乏前瞻性循证医学依据。前瞻性研究的手术方式一般采用病例入组时的指南推荐，以全乳切除为主，术后局部放疗。大部分前瞻性研究均在保乳术后加做胸壁及腋窝放疗。大部分病例入组时已进行手术，目前尚无研究证实手术顺序对生存有影响。

目前对初诊Ⅳ期乳腺癌的认识仍然比较局限。Jennifer等[41]根据解剖结构和生物学指标对Ⅳ期乳腺癌重新进行分类，即从3个方面进行评分：（1）脏器转移的数量；（2）ER水平；（3）HER-2、PR、肿瘤大小、肿瘤分级、是否单纯骨转移等。按照分数分为3组，中位OS分别为46.5、29.8和13.1个月。由此提示，初诊Ⅳ期乳腺癌的预后主要由自身生物学特性所决定，无论是手术还是药物治疗，对OS的改善都非常有限。

结语  对伴有骨转移的初诊Ⅳ期乳腺癌患者原发灶手术可提高OS。对于所有初诊Ⅳ期乳腺癌患者，原发灶手术可降低死亡风险，延长PFS。以改善生活质量为目的，缓解因局部进展引起的疼痛，可结合整形修复技术，选择合理的手术方式进行手术。药物治疗期间出现局部病灶进展应进行多科室联合讨论。对于三阴性、脑转移、多器官转移或生存预期 < 6个月的患者应慎重选择手术治疗。今后可以结合新的生物学分类方法来设计多中心前瞻性随机对照临床试验，将有助于进一步阐明PTR对于初诊Ⅳ期患者的意义。

作者贡献声明  张硕怡  文献检索，综述撰写和修改，表格制作。李永平  综述指导、撰写、修订和审校。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。