看Biacore分子互作技术如何加速抗体药研发和申报

图2 Biacore检测Taltz与IL-17A的亲和力结果

治疗性抗体的功效不仅取决于Fab片段结合抗原的活性，还取决于其Fc片段与Fcγ受体的相互作用，Fcγ受体的亲和力能够作为药物功效及半衰期的预测指标。2013年，Roche针对CD20靶点的单抗Gazyva获批上市，用于慢性淋巴性白血病治疗。在申报材料中，Biacore用于Fcγ受体结合活性测定，结果显示Gazyva比美罗华有更好的FcγRIII结合能力。

图3 Biacore检测Gazyva和Rituximab与Fcγ受体亲和力数据

抗体与FcRn的亲和强弱可以预测抗体的半衰期。Celltrion公司的Inflectra是Remicade的生物仿制药。在申报材料中，Biacore用于证明Inflectra和Remicade在FcRn结合的一致性。

图4 Biacore检测Inflectra和Remicade与FcRn的亲和结果图

C1q是补体激活途径中的启动蛋白。C1q的常规检测方法为ELISA，但由于抗体和C1q的结合较弱，ELISA可能出现假阴性结果。因此很多企业选择Biacore检测抗体和C1q的结合，如罗氏的抗体药Ocrevus。

图5 Biacore检测Ocrevus与C1q的亲和力

三.一致性评价

2016年起，国务院和CFDA发布了多个一致性评价的指导文件，对通过一致性评价的品种给予优先支持、医保支付等优待。在一致性评价中，关键一环就是证明类似药和原研的相似性。在FDA生物类似药指南中，Biacore技术成为药物结合活性检测的首推方法。众多企业在一致性评价中纷纷采用Biacore进行了申报上市，如Zarxio，Inflectra，Benepali，汉利康，安可达等。Biacore独创性地开发了指纹图谱比对功能，直接进行传感图细节比对并作出相似性打分，避免了由于拟合模型选择等操作带来的分析误差，更加直观和准确。

图6 Biacore独创性指纹图谱比对技术

Sandoz公司的GP2013是美罗华的生物类似药。GP2013的申报材料中，Biacore被用于Fcγ受体的亲和力测定，说明其与原研药的高度相似性。

图7 Biacore检测GP2013和美罗华与Fcγ受体的结合相似性

四.生物活性质量控制

抗体药物由于分子量大，结构复杂，生物活性敏感，工艺中每个环节的变化都可能导致产品质量出现差异。因此企业应对工艺流程中的关键质量属性（特别是生物活性）进行实时监测、控制和放行。基于Biacore平台可以建立全面的质控标准，完成结合活性、活性浓度、翻译后修饰和杂质含量等质量控制。Biacore可实时监控各工艺流程中抗体的生物活性，如细胞培养、过滤、澄清等，活性有问题的抗体会出现解离加快，结合信号降低的现象，帮助企业快速发现工艺中的问题。

Biacore还可用于终产品的批次放行，例如金赛药业基于Biacore的生长激素蛋白批次放行标准获得中国食品药品检定研究院审批通过。

图8 Biacore在药物批次放行中的应用

蛋白总浓度并不能反映药物的有效浓度，活性浓度才是影响药效的关键指标。Biacore活性浓度定量方法精度高，线性好，得到了众多用户的青睐。例如，诺华的奥马珠单抗采用了Biacore作为其工艺浓度控制手段。

图9 Biacore测定奥马珠单抗的活性浓度

五.小结

除了在以上抗体筛选、生物活性、一致性评价和质量控制中的应用外，Biacore分子互作技术在表位分析、抗体改造、亲和力成熟、免疫原性、药效药代等环节也都有成熟的应用。Biacore技术符合GxP和21CFR Part 11法规要求，准确稳定的数据质量已经得到了药企和监管机构的的广泛认可，为加快抗体药物上市保驾护航。

作为经典的分子互作检测系统，Biacore自 1990年上市以来，已经广泛应用到基础科研与药物开发的多个领域，累计发表的文章已经超过四万篇，超过80%的上市抗体药物在研发、申报与生产中都使用了Biacore。 2020年，以Biacore为代表的表面等离子共振技术（SPR）正式收录于中国药典。

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