《自然》：这种扭曲的“畸形”DNA，竟是打败肿瘤的秘密武器

▎药明康德内容团队编辑

2018年，诺贝尔生理学或医学奖被授予两位癌症免疫疗法的先驱。这一开创性的领域彻底改变了癌症的治疗，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法让许多癌症患者从“无药可治”变为“十年无癌”。

尽管如此，仍有很多癌症十分棘手，连免疫疗法也拿它们没辙。今天，一支国际科研团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文，为癌症治疗带来新的突破，他们展示的一种创新方法，有望拿下这类能够逃脱免疫疗法的癌症。

引人注目的是，这种新疗法的关键是一类看似“畸形”的DNA：Z-DNA。

说到DNA分子，很多人知道它是经典的双螺旋结构。1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同破解了DNA的双螺旋结构，并因为这一重要发现赢得1962诺贝尔生理学或医学奖。沃森和克里克发现的DNA双螺旋属于“右撇子”，呈右旋形态（right-handed twist），也被称为B-DNA，是生理条件下最常见的DNA构型。

70年代，科学家们无意中发现，在一些特殊情况下，右旋的B-DNA会翻转，出现相反的左旋形态。这些“左撇子”DNA看起来相当扭曲（zigzag），也被称为Z-DNA。

图片来源：123RF

什么情况下会出现左旋的Z-DNA？这些特殊形态的DNA有没有用、有什么用？在发现Z-DNA后的很长一段时间内都是谜团。科学家们直到最近才渐渐发现，左旋双螺旋的DNA分子虽然比例很低，但在自然界中具有特定的生物功能。

Z-DNA已知的一个作用是调节对病毒的免疫反应。这一过程涉及两种蛋白质，ADAR1（RNA腺苷脱氨酶1）和ZBP1（Z-DNA结合蛋白），它们能特异性识别Z-DNA并与之结合。

主导此次研究的科学家在先前的工作中发现，ADAR1和ZBP1都具备叫做“Zα结构域”的蛋白片段，以此与Z-DNA结合。ADAR1使细胞关闭针对自身的免疫反应，ZBP1则打开了细胞炎性死亡的信号途径，让被感染的细胞自行了结。

正常细胞中ADAR1和ZBP1很少存在，在炎性环境下由干扰素诱导表达。因此毫不意外，在肿瘤的炎性环境中，这两种蛋白现身了，尤其是在支持癌细胞生长的肿瘤相关成纤维细胞内。

研究人员发现，肿瘤往往借助ADAR1来抑制细胞死亡途径，这也正是癌细胞能够抵抗免疫检查点抑制剂攻击的一个决定性因素。因此，理论上说解除ADAR1的“保护”，可以有效地防止癌细胞不受控制地生长。

然而目前临床上并没有可行的ADAR1抑制剂。于是，Z-DNA登场了。

▲药物诱导DNA翻转，形成Z-DNA，激活ZBP1，诱导细胞炎性死亡。这一途径在肿瘤内被激活，但在正常细胞内不被激活。（图片来源：参考资料[2]；Credit：Alan Herbert）

研究人员找到了一种小分子药物，其作用是在细胞中触发B-DNA翻转，形成扭曲的左旋Z-DNA。这样一来可以激活另一种结合Z-DNA的蛋白ZBP1，诱导肿瘤相关成纤维细胞走上炎性死亡的道路，让肿瘤生长失去支持，给癌细胞来个“釜底抽薪”。

接下来，再使用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）时，便可进一步增强免疫系统对肿瘤的杀伤力。

在黑色素瘤小鼠模型中，研究人员证明这种策略确实可以提高免疫疗法的效果，使原本对免疫检查点抑制剂“无感”的小鼠受益于免疫疗法。

▲小分子药物通过形成Z-DNA诱导细胞炎性死亡，同时免疫疗法解除癌细胞对免疫细胞的抑制（图片来源：参考资料[2]；Credit：Alan Herbert）

令人兴奋的是，这项研究找到的小分子药物curaxin CBL0137，已经在其他研究中进入临床试验，并在1期临床试验中被证明是安全的。有了这样的基础，也就意味着，后续有望更快地验证这种药物是否可以在癌症治疗中发挥作用。

本研究的共同通讯作者之一Alan Herbert博士多年来致力于研究Z-DNA，他说起初发现这种不同寻常的DNA形态时，科学界广泛认为它没有重要的生物学功能，然而现在，对Z-DNA的研究带来了一种意想不到的新疗法，“在我们理解像Z-DNA这样的‘非主流DNA形态’有什么生物学功能时，这是一个了不起的里程碑。”

我们也期待研究人员的新发现可以早日转化为造福患者的新疗法，带来更多生命的奇迹。

参考资料：

[2] Killing cancers with Z-DNA: A new approach to treating therapy resistant tumors that targets a very-specific cell-death pathway. Retrieved May 25, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/953555

更多推荐

点个“在看”再走吧~