急性冠脉综合征急性期，口服利伐沙班有望替代依诺肝素？

原创 周胜华 刘书绮 医学界心血管频道

*仅供医学专业人士阅读参考

JAMA子刊发表中国原创研究！文末有周胜华教授精彩点评，不容错过~

撰文 | 周胜华 刘书绮

急性冠状动脉综合征（ACS）患者在缺血性心脏病患者中面临最高的死亡风险，ACS急性期抗凝治疗可以有效地降低缺血事件发生，除了双联抗血小板治疗（DAPT）外，静脉注射依诺肝素（1mg/kg，每日两次）是ACS急性期和择期血运重建前首选的抗凝剂。

利伐沙班是一种直接口服抗凝药，具有抗Ⅹa活性和抗血小板作用。最近的研究表明，利伐沙班在预防肺栓塞和深静脉血栓方面并不亚于依诺肝素。利伐沙班（2.5mg或5mg，每日2次），除抗血小板治疗外，推荐用于稳定动脉粥样硬化性血管疾病和ACS后患者。但短期、低剂量利伐沙班治疗急性期ACS的安全性和有效性尚不清楚。

想要了解利伐沙班更多用药技巧？扫描下方二维码或点击文末阅读原文链接，进入医生站网页版，无需下载APP，搜索“利伐沙班”可学习更多内容~

长按识别二维码

精彩资讯等你来

2月10日，中南大学湘雅二医院周胜华教授团队在JAMA子刊上发表的一篇研究[1]比较了低剂量利伐沙班与依诺肝素在ACS住院患者中的安全性和有效性，结果发现对于ACS患者急性期抗凝，低剂量利伐沙班的安全性及有效性不劣于依诺肝素。现在，让我们进一步地详细解读这项研究。

图1研究来源：DOI：10.1001/jamanetworkopen.2022.55709

H-REPLACE研究，比较利伐沙班与依诺肝素在急性期ACS的安全性和有效性

图2实验概况

该研究于2017年1月至2021年5月从我国21家医院纳入2055例错过急诊再灌注治疗时间窗或择期行血运重建术、接受双联抗血小板治疗的ACS患者，被随机分配给3个干预组。参与者接受口服利伐沙班2.5 mg，利伐沙班5mg，或皮下依诺肝素（1mg/kg），每天2次，直到出院或血运重建治疗前12小时，持续8天。所有参与者接受DAPT（100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，每日一次），出院后继续使用DAPT，其中2046例完成了研究随访。

本研究有两个主要终点。主要安全性终点是由国际血栓与止血学会（ISTH）定义的大出血、临床相关的非大出血和轻微出血事件。主要疗效终点为主要不良心血管事件（MACEs），这是6个月随访期间心原性死亡、心肌梗死、血运重建或卒中的复合终点。次要终点包括全因死亡和心脏相关再住院。

ACS急性期患者，利伐沙班在出血风险和疗效方面并不亚于依诺肝素

主要安全性终点

随访6个月中，共发生114例出血事件（5.6%），其中依诺肝素组46例（6.8%），利伐沙班2.5 mg组32例（4.7%），利伐沙班5 mg组36例（5.3%）。两个利伐沙班组在预防出血事件方面均不劣于依诺肝素组（HR=0.68，95%CI：0.43~1.07，P=0.005；HR=0.88，95%CI：0.70~1.09，P=0.001）。

图3出血事件的累积发生率

主要疗效终点

三组的主要不良心血管事件（心原性死亡、心梗、血运重建、卒中）发生率相似，利伐沙班5 mg组不劣于依诺肝素组（HR=0.60，95%CI：0.31~1.16，P=0.02），但利伐沙班2.5 mg组未达到非劣效标准（HR=0.68，95%CI：0.36~1.30，P=0.05）。

图4主要疗效终点的累积发生率

次要终点和其他分析

各组间大出血事件发生率相似。未观察到致命出血事件。利伐沙班组和依诺肝素组任何原因死亡和心脏相关再住院的相对风险同样低。

在2个标志性时间点（住院和随机分组后30天），进行了早期和晚期事件的标志性生存分析。住院期间出血事件或主要不良心血管事件在两种低剂量口服利伐沙班组均较依诺肝素组发生率低。随机分组后30天主要终点的标志性分析发现，两种利伐沙班组出血事件均显著低于依诺肝素组。低剂量利伐沙班组均未发生主要不良心血管事件，而依诺肝素组发生7例。

图5主要和次要终点的发生率

首个描述ACS急性期利伐沙班安全性的研究

这项等效性和非劣性可行性试验的主要发现是，对于错过急诊再灌注时间窗或择期血运重建术前的ACS急性期患者，利伐沙班5mg，每日2次，在6个月的随访期间，在出血风险和疗效方面并不亚于依诺肝素。这一发现为未来设计具有足够样本量的决定性随机对照试验提供了有用的信息。同时这是第一个描述短期低剂量利伐沙班在ACS急性期的潜在安全性和有效性的临床等效性和非劣效性研究。

利伐沙班除了具有有效的抗凝血作用外，还具有独立的抗血小板作用。该研究发现，在ACS患者的6个月随访期间，短期利伐沙班5mg+DAPT在急性期的主要安全性和有效性终点上都不低于依诺肝素+DAPT。此外，随机分组后6个月，利伐沙班5mg+DAPT组的主要不良心血管时间发生率低于依诺肝素+DAPT组。先前的几项试验[2]探讨了在DAPT中添加口服抗凝剂对ACS患者的影响。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究显示[3]，利伐沙班（2.5 mg，每日2次）联合DAPT治疗13个月可降低稳定ACS患者的主要不良心血管事件发生率。部分原因可能是利伐沙班具有双重抗血小板和抗凝血作用。

该研究的目的是探讨利伐沙班是否可以在ACS急性期替代依诺肝素。因此，利伐沙班在研究结束后不再继续使用。GEMINI-ACS-1试验[4]显示，在诊断后后10天内开始并持续6-12个月的ACS患者中，利伐沙班2.5 mg每日2次与阿司匹林100 mg每日2次的疗效相似。因此，在ACS确诊后持续使用利伐沙班也可能会使患者获益。

总结

急诊再灌注治疗可明显降低ACS患者的死亡率，但近半数患者可能会错过急诊再灌注治疗。目前指南建议，这类患者在择期血运重建前，除了接受双良抗血小板治疗，皮下注射依诺肝素是一种优选的抗凝方案。但周胜华教授团队发现，对于错过急诊再灌注治疗时间窗或择期血运重建前、接受双联抗血小板治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者，急性期给予口服利伐沙班（5mg，每日两次）的有效性和安全性均不劣于皮下注射依诺肝素（1mg/kg）。这一发现表明利伐沙班或许是依诺肝素的合理替代方案，同时为未来设计具有足够样本量的决定性随机对照试验提供了坚实的基础。

★ 专家点评

周胜华 教授

抗栓治疗是ACS患者治疗的基石。基于大量高质量研究的循证证据，国内外指南均明确推荐ACS抗凝和抗血小板药物短期（不超过8天）联合使用可降低ACS患者血栓事件的发生率，改善预后。针对中国农村基层及发展中国家因转运延迟等因素错过急诊PCI时机或等待择期PCI治疗的急性冠脉综合征患者，H-REPLACE研究为其院前抗栓策略提供了一种可供选择的ACS急性期“简式优化抗凝”新方案：即ACS急性期院前及院内可使用新型口服抗凝药替代皮下注射的低分子肝素抗凝，填补了新型口服抗凝药在ACS急性期应用的证据空白。

“简式优化抗凝”潜在意义：

（1）便于ACS院前管理，极大节省国家医疗资源：为使医疗资源得到充分利用，缩短平均住院日是目前国内外提高医院效率和效益的重要措施，因此疾病院前管理尤为重要。然而静脉输液、打针等治疗策略极大限制了院前管理的可行性，探索口服药物替代静脉及打针治疗，理论上可极大降低院前管理难度。H-REPLACE研究为ACS急性期患者口服抗凝药替代传统需皮下注射的低分子肝素策略提供了循证证据。

（2）提高患者依从性：从药理机制上看，新型口服抗凝药达峰时间、半衰期均优于或不劣于传统低分子肝素，且口服药不需皮下注射；剂量固定，不需依赖体重调整剂量，更能增加依从性。

（3）更加符合亚洲人群特点：有研究显示ACS抗栓治疗时，与白种人相比，东亚患者的出血风险较高、缺血风险较低，这就是所谓的“东亚悖论”。由于ACS高出血风险患者的相关研究证据不足，制定这部分患者的最佳抗栓策略仍然是一个挑战。H-REPLACE研究结果为这部分特定人群抗栓治疗策略提供了部分循证依据。

H-REPLACE研究为ACS急性期患者院前管理提供了一种更加便捷、高效的治疗方案，同时为未来的研究提供了一些有价值的启示。例如，对于ACS高出血风险患者，需要进一步探索更加安全有效的抗栓治疗方案；同时，口服药物替代皮下注射治疗的理念和实践也值得进一步深入研究和推广。此外，在更广泛的人群中，如何实现个体化抗栓治疗也是未来研究的重要方向。综上，H-REPLACE研究为ACS急性期抗凝提供了新的思路和方向，为未来的ACS抗栓治疗研究提供了更多的可能性。

专家简介

周胜华 教授

主任医师、教授、博士生导师。我国知名介入心脏病学专家，第三届“国之名医，优秀风范“荣誉获得者，中南大学“湘雅名医”。现任中南大学湘雅二医院心血管内科主任、湖南省心血管病医院（中心）主任、湖南省心血管病介入治疗中心主任、湖南省临床介入治疗质量控制中心主任、湖南省心血管疾病现代医疗技术研究中心主任。

中华医学会心血管病学分会常务委员兼副秘书长，中国医师协会心血管内科医师分会副会长，中国医师协会心力衰竭分会副主任委员，湖南省心血管病学委员会主任委员，中华医学会心电生理和起搏学会常务委员，中国生物医学工程学会心律分会常务委员、中国心律学会常务理事。

卫生部有突出贡献中青年专家、“卫生部优秀青年科技人才”、国家心血管病介入诊疗质量控制专家、国家心血管病中心专家组成员、享受国务院特殊津贴、湖南省学科领军人才。

2016年9月起担任《Journal of Interventional Cardiology》Section Editor，并于2018年8月起连任，多年来担任《中华医学杂志英文版》、《中华心律失常学杂志》、《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《中国介入心脏病学杂志》、《中南大学学报医学版》等杂志编委。近年主持国家自然科学基金面上项目4项，美国中华医学基金会项目1项，卫生部重点部属医院临床学科重点项目1项，近年以通讯作者发表SCI论文70余篇；以第一完成人获湖南省科技进步奖8项；2016年主编高等教育出版社出版的《内科学》本科生精品教材，参编英文介入心脏病学专著2部。

参考文献：

[1]Zhou,Shenghua et al.“Effect of Rivaroxaban vs Enoxaparin on Major Cardiac Adverse Events and Bleeding Risk in the Acute Phase of Acute Coronary Syndrome:The H-REPLACE Randomized Equivalence and Noninferiority Trial.”JAMA network open vol.6,2 e2255709.1 Feb.2023,doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.55709

[2]Dewilde WJM,Oirbans T,Verheugt FWA,et al.;WOEST study investigators.Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention:an open-label,randomised,controlled trial.Lancet.2013;381（9872）:1107-1115.doi:10.1016/S0140-6736（12）62177-1

[3]Mega JL,Braunwald E,Wiviott SD,et al.;ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators.Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome.N Engl J Med.2012;366（1）:9-19.doi:10.1056/NEJMoa1112277

[4]Ohman EM,Roe MT,Steg PG,et al..Clinically significant bleeding with low-dose rivaroxaban versus aspirin,in addition to P2Y12 inhibition,in acute coronary syndromes（GEMINI-ACS-1）:a double-blind,multicentre,randomised trial.Lancet.2017;389（10081）:1799-1808.doi:10.1016/S0140-6736（17）30751-1

责任编辑：彭建萍

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

原标题：《急性冠脉综合征急性期，口服利伐沙班有望替代依诺肝素？》

阅读原文