2021年WHO中枢系统肿瘤分类（第五版)变化分析解读(三）

分析第五版中枢神经系统肿瘤WHO分类即将于今年正式出版。为了让大家能够及时了解新版分类中的主要变化，许加军老师特推出2021版中枢神经系统肿瘤WHO分类解述的系列文章，今天就让许加军老师来带领大家一起分析了解一下此版本中总体变化的第三部分。

二、特异性变化

1、胶质瘤胶质神经肿瘤和神经元肿瘤

WHO CNS5对胶质瘤、胶质神经肿瘤和神经元肿瘤采用了一个新的分类方法，并将它们分成6种不同的家族：(1)成人型弥漫性胶质瘤(成人神经肿瘤实践中的大多数原发脑肿瘤，如胶质母细胞瘤，IDH野生型)；(2)儿童型弥漫性低级别胶质瘤(预期有好的预后)；(3)儿童型弥漫性高级别胶质瘤(预期具有侵袭性行为)；(4)局限性星形细胞胶质瘤(“局限”是指它们具有更加实性生长方式，而不是第1，2和3组中固有的“弥漫性”肿瘤)；(5)胶质神经和神经元肿瘤(一种多组肿瘤，具有神经元分化的特征)；和(6)室管膜瘤(现在根据部位以及组织学和分子特征进行分类)。脊索样脉络丛肿瘤，因具有明显的上皮特征而从胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤分类中独立出来。

在胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤分类中增加了14种新认识的类型(见表7)。对于有些类型，特别是弥漫性高级别儿童型胶质瘤，H3野生性和IDH野生型，和弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型，为了正确诊断需要整合组织学表现和分子特征，这些数据是最有效地作为信息等级而显示出来。对于已经存在的实体中也有一些术语改变，如弥漫性中线胶质瘤现在命名为“H3 K27变异”而不是“H3 K27M突变”，以识别这些肿瘤中致病途径可以改变的替代机制。星形母细胞瘤已被指定为“MN1变异”，以便为该实体提供更多的诊断重点，尽管未来的工作需要建立明确的组织病理学和分子参数，通过这些参数可以将具有MN1变异的星形母细胞瘤与具有相似遗传改变的形态学可比的神经上皮肿瘤区分开来。对于其他肿瘤类型，关于包含基因和解剖部位修饰语的命名变化遵循了cIMPACT-NOW Update 6 和cIMPACT-NOW Update 7的建议。几乎所有新认识的类型都能根据标准的组织学、免疫组化和分子分析进行诊断。

1.1将弥漫性胶质瘤分成成人型和儿童型

重要的是，WHO CNS5发现在主要发生于成人(术语“成人型")和主要发生于儿童(术语”"儿童型")的弥漫性胶质瘤之间存在明显不同的临床和分子改变。注意最后句子中使用了“主要”这个单词，是由于儿童型肿瘤有时可发生于成人，特别是年轻人，成人型肿瘤可较罕见发生于儿童。尽管如此，将分类分为明确区分这些预后和生物学上不同的肿瘤组方面向前迈出的一步。

1.2简化了常见的成人型弥漫性胶质瘤的分类

    在2016年更新的第四版CNS分类中，成人普通性弥漫性胶质瘤被分成15个实体，大部分原因是不同的分级被指定到不同的实体中(如间变性少突胶质细胞瘤被认为不同于少突胶质细胞瘤的一种不同类型)和由于NOS术语被指定为独特的实体(如弥漫性星形细胞瘤，NOS)。另-方面,WHOCNS5仅包括3种类型:星形细胞瘤，IDH-突变;少突胶质细胞瘤，IDH- 突变和1p/19q共缺失;和胶质母细胞瘤，IDH野生型。

    1.3普通成人型弥漫性星形细胞胶质瘤的术语和分级

在2016 WHO分类中，IDH突变弥漫性星形细胞瘤依赖于组织学参数被指定到3种不同类型肿瘤中(弥漫性星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤)。然而在目前的分类中，所有IDH突变性弥漫性星形细胞瘤被认为是一种类型(星形细胞瘤，IDH突变)，然后根据CNS WHO 2，3或4级进行分级。此外，分级不再完全是组织学的，因为CDKN2A/B纯合性缺失的存在导致了CNS WHO分级为4级，即使缺乏微血管增生或坏死。

对于发生于成人的IDH野生型弥漫性星形细胞(注意弥漫和星形细胞)瘤，一些文章已经显示存在1个或3个基因的遗传参数存在(TERT启动子突变，EGFR基因扩增，组合的整个7号染色体获得和整个10号染色体丢失[+7/-10])似乎足以指定为最高的WHO分级。WHO CNS5因此将这3个遗传参数作为胶质母细胞瘤，IDH野生型诊断的标准。因此，如果存在微血管增殖或坏死或 TERT 启动子突变或 EGFR 基因扩增或+7/-10 染色体拷贝数变化，则应在成人IDH野生型弥漫性和星形胶质细胞瘤的情况下诊断成胶质母细胞瘤、IDH野生型。然而，发生于年轻组的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，应考虑为弥漫性儿童型胶质瘤的不同类型。

1.4儿童型低级别和高级别弥漫性胶质瘤

这2种新的肿瘤类型家族被增加到该分类中，反应了将儿童型胶质瘤与其他弥漫性胶质瘤区分开来具有临床实践和概念上的重要性：一个是儿童型弥漫性低级别胶质瘤，一个是儿童型弥漫性高级别胶质瘤。低级别组包括4种实体，特征为大脑内弥漫性生长，但有时重叠且和缺少特异性组织学特征，总之，分子检测有助于将病变归入一种类型或另一种类型。CNS5中，4种类型为弥漫性星形细胞瘤，MYB或MYBL1变异；血管中心性胶质瘤；年轻人多形性低级别神经上皮性肿瘤(常缩写为PLNTY，图1)和弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路改变。高级别家族也包含了4种类型：弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异；弥漫性大脑半球胶质瘤，H3 G34突变(图2)；弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型和婴儿型大脑半球胶质瘤。弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异虽已在2016分类中，但其名称已更改以反映除了以前认识的H3 K27突变外，还有其他改变(如EZHIP蛋白过表达)可能定义这种实体。其他3种是新认识的类型，弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型特异性表现为H3和IDH基因家族野生型，为了诊断该类型需要分子特征和组织病理学和分子数据的整合。婴儿型大脑半球胶质瘤是一种高级别胶质瘤的新类型，发生于新生儿和婴儿，具有独特的分子谱系，涉及到ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET基因融合。值得注意的是，术语“胶质母细胞瘤”在儿童型肿瘤背景中不再使用。

1.5神经元和胶质神经元肿瘤

所有具有神经元成分的肿瘤在WHO CNS5内仍然归为一组。增加了3种类型，但第一种是暂定类型(如在未来的分类中将可能成为一种充分认识的类型，但目前正在等待更深入的发表特征)：DGONC(暂定)；黏液样胶质神经元肿瘤(图3)和多结节和空泡性神经元肿瘤(图4)，这在2016分类节细胞瘤章节中已被讨论。

1.6室管膜瘤

室管膜瘤现在根据组织病理学、分子特征以及解剖部位等结合进行分类，这样将它们根据幕上、后颅窝(PF)和脊髓等部位进行分子分组(表1)。WHO CNS5现在也列出了幕上室管膜瘤的2种分子定义的类型：一个是与ZFTA融合，另一个是与YAP1融合。PF室管膜瘤现在也包括2种分子定义的类型：PFA组和PFB组。以及脊髓肿瘤根据MYCN扩增定义。也列出了根据解剖部位，当分子分析发现与用于定义特定部位室管膜瘤的分子改变不同时，或者当分子分析失败或不可用时，可以使用这些方法。粘液乳头状室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是肿瘤类型；目前，虽然这些可以通过甲基化组研究确定，但分子分类并没有为这2种肿瘤提供额外的临床病理价值。与以前WHO分类相反，黏液乳头状室管膜瘤现在被看作CNS WHO 2级而不是1级。乳头状、透明细胞和伸长细胞形态学亚型不再列为室管膜瘤的亚型，而是包括在室管膜瘤组织学描述内的生长方式中。WHO CNS5 只允许在3个解剖部位中的任何一个进行组织学定义的室管膜瘤诊断；不再列出“间变性室管膜瘤”一词。尽管如此，对于WHO CNS5中的其他肿瘤，病理医生仍然可以根据其组织病理学特征选择将室管膜瘤分级为CNS WHO 2级或 3 级。在整合诊断中，CNS WHO分级可以显示在特定的层级中(表4-6)。

2、脉络丛肿瘤

脉络丛肿瘤的分类在很大程度上保持不变，尽管该肿瘤家族已与原发性神经上皮肿瘤的类别分开，后者具有更多的神经胶质和/或神经元分化以及较少的上皮分化。

3、髓母细胞瘤

WHO CNS5对髓母细胞瘤建立了4种主要分子组别：WNT-活化型，SHH活化型，3组和4组。2016分类中包括了WNT和SHH髓母细胞瘤，SHH肿瘤根据TP53状态进行划分(TP53突变和TP53野生型肿瘤具有明显不同的临床病理特征)。非WNT/非SHH髓母细胞瘤包含了第3组和第4组肿瘤，这些组在WHO CNS5中有代表(表1)。然而，通过大规模甲基化和转录组分析，在4种主要分子组以下的更细水平上出现了新的亚组：4个SHH亚组和8个非WNT/非SHH髓母细胞瘤亚组。与髓母细胞瘤的4个主要分子组一样，有些亚组与提供临床价值的临床病理和遗传学特征密切相关，具有诊断、预后或预测价值。

2016 WHO分类中髓母细胞瘤的组织学分类包含了4种形态类型：经典，促纤维增生性/结节性，髓母细胞瘤具有广泛的结节（MBEN）和大细胞/间变性。这些现已合成一节，作为一个包容肿瘤类型的形态学结构而描述它们，髓母细胞瘤，组织学上定义型。分子定义的髓母细胞瘤证实与形态学结构密切相关，如所有真正的促纤维增生/结节性髓母细胞瘤和MBENs与SHH分子组一致，大多数为SHH-1和SHH-2亚组。几乎所有WNT肿瘤具有经典的形态学，大多数为大细胞/间变性肿瘤或者属于SHH-3亚组，或者为Grp3/4亚组2。

4、胚胎性肿瘤

其他胚胎性肿瘤(如除了髓母细胞瘤外)是AR/RT、具有多层菊形团的胚胎性肿瘤(ETMR)、CNS神经母细胞瘤，FOXR2活化型和具有BCOR内串联重复的CNS肿瘤(ITD,图5)。虽然在以前的WHO分类中包括了AT/RT和ETMR，但CNS神经母细胞瘤，FOXR2活化型和具有BCOR ITD的CNS肿瘤是CNS5新增加的肿瘤。另外，CNS5确立了3种AR/RT的分子亚型和具有DICER1变异的ETMR(除了较常见的C19MC类型)。具有BCOR ITD的CNS肿瘤显著作为胚胎性肿瘤被包括在WHO CNS5中，但这些肿瘤并不是明确的胚胎性肿瘤。CRINET作为一种暂定的实体在这个分类中被介绍，对于无法进行更具体诊断的胚胎性肿瘤，即NEC或NOS，包括了广义的CNS胚胎性肿瘤术语。

5、松果体肿瘤

松果体腺肿瘤包含了松果体细胞瘤、中分化松果体实质肿瘤(PPTID)和松果体母细胞瘤，以及松果体区乳头状肿瘤(PTPR)。WHO CNS5另外增加的肿瘤是松果体区促纤维增生性黏液样肿瘤，SMARCB1突变型(图6)，是一种罕见的缺乏恶性组织病理学特征的SMARCB1突变的肿瘤。关于松果体肿瘤的生物学行为，PPTID、PTPR和促纤维增生性黏液样肿瘤，SMARCB1突变型的组织学分级标准目前还没有明确。

分子研究在这些疾病的诊断中发挥重要作用。如KBTBD4框内插入是PPTID诊断的理想标准。使用甲基化组谱，松果体母细胞瘤能分成4种分子亚型：儿童的松果体母细胞瘤，miRNA处理变异1，特征为DICER1、DROSHA或DGCR8突变；松果体母细胞瘤，miRNA处理变异2，最常见于年龄大的儿童，预后相对好，也表现为DICER1、DROSHA或DGCR8突变；松果体母细胞瘤，MYC/FOXR2活化性，发生于婴儿，有MYC活化和FOXR2过表达；松果体母细胞瘤，RB1变异性，发生于婴儿，与视网膜母细胞瘤相似。

6、脑膜瘤

脑膜瘤在WHO CNS5中被认为是一种类型，具有宽广的形态学谱系反映在15种亚型中。现在强调的是定义非典型或间变性(即2和3级)脑膜瘤的标准应适用于其下的任何亚型。与之前的分类一样，脊索样和透明细胞脑膜瘤比一般的 CNS WHO 1级脑膜瘤有较高的复发可能，因此被分配到 CNS WHO 2级；然而，更大规模和前瞻性的研究将有助于验证这些建议的 CNS WHO 2级分配，并建议额外的预后生物标志物。此外，从历史上看，横纹肌样和乳头状形态符合CNS WHO 3级标准，与恶性肿瘤任何其他指征无关。虽然乳头状和横纹肌样特征常与其他侵袭性特征相结合，但最近的研究表明，这些肿瘤的分级不应仅基于横纹肌样细胞学或乳头状结构。几种分子生物标记物也与脑膜瘤的分类和分级有关，包括SMARCE1(T透明细胞亚型)，BAP1(横纹肌样和乳头状亚型)、KLF4/TRAF7(分泌亚型)突变，TERT启动子突变和/或CDKN2A/B纯合性缺失(CNS WHO 3级)，H3K27me3核失表达(潜在的较差预后)和甲基化组谱(预后亚型)。

7、间叶性、非脑膜上皮性肿瘤

WHO CNS5尽力使间叶性、非脑膜上皮性肿瘤的术语与骨和软组织肿瘤WHO蓝皮书中的对应术语保持一致。WHO CNS5现在也只涵盖那些在CNS中独特出现的实体，或者虽然与软组织同类肿瘤相似，但在CNS中经常遇到的那些实体。增加的新类型是颅内间叶性肿瘤，FET-CREB融合阳性(暂定)；CIC重排肉瘤和原发性颅内肉瘤，DICER1突变型(图7)。“血管外皮细胞瘤”一词已被淘汰，该肿瘤现在仅称为孤立性纤维瘤（而不是 2016 年CNS分类中使用的混合术语“孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤”）。该术语现在与软组织命名法一致，尽管新修改的3层 CNS分级方案仍然保留了部位相关的差异。

8、神经肿瘤

神经肿瘤的分类发生了一些变化。由于副神经节瘤来源交感和副交感神经系统的特异性神经内分泌细胞，这些肿瘤现在包括在神经肿瘤内。此外，鉴于免疫组织化学和DNA甲基化差异以及缺乏家族关联，马尾/终丝区域的副神经节瘤现在被认为是与其他部位更常见的副神经节瘤不同的肿瘤类型。此外，现在已认识到先前指定的“黑色素神经鞘瘤”是一种非常独特且常具有侵袭性的肿瘤类型，具有独特的遗传基础，可将其与所有其他神经鞘膜肿瘤（包括神经鞘瘤）区分开来。根据软组织分类，其名称已更改为恶性黑色素神经鞘膜肿瘤。最后，神经纤维瘤章节中增加了一种新的亚型：生物潜能未定的非典型神经纤维瘤性肿瘤(ANNUBP)是一种NF相关性肿瘤，具有令人担忧的恶性转化特征，但在数量上仍不足以确诊为恶性外周神经鞘膜肿瘤(MPNST)。

9、淋巴瘤和组织细胞性肿瘤

神经肿瘤的分类发生了一些变化。由于副神经节瘤来源交感和副交感神经系统的特异性神经内分泌细胞，这些肿瘤现在包括在神经肿瘤内。此外，鉴于免疫组织化学和DNA甲基化差异以及缺乏家族关联，马尾/终丝区域的副神经节瘤现在被认为是与其他部位更常见的副神经节瘤不同的肿瘤类型。此外，现在已认识到先前指定的“黑色素神经鞘瘤”是一种非常独特且常具有侵袭性的肿瘤类型，具有独特的遗传基础，可将其与所有其他神经鞘膜肿瘤（包括神经鞘瘤）区分开来。根据软组织分类，其名称已更改为恶性黑色素神经鞘膜肿瘤。最后，神经纤维瘤章节中增加了一种新的亚型：生物潜能未定的非典型神经纤维瘤性肿瘤(ANNUBP)是一种NF相关性肿瘤，具有令人担忧的恶性转化特征，但在数量上仍不足以确诊为恶性外周神经鞘膜肿瘤(MPNST)。

10、鞍区肿瘤

在过去版本中，造釉细胞瘤性颅咽管瘤和乳头状颅咽管瘤被考虑为颅咽管瘤的亚型(变异型)，鉴于它们不同的临床人口统计学、影像学特征、组织病理学特征、遗传改变和甲基化特征，它们现在被归类为不同的肿瘤类型。另一方面，垂体细胞瘤、颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤作为一组相关肿瘤类型而被包括在1个章节中；虽然它们可能代表同一肿瘤的形态学变异，但患者人口统计学和临床结果各不相同，因此它们仍被单独分类。对于垂体腺瘤，WHO CNS5也包括了WHO内分泌组提议的“垂体神经内分泌肿瘤(PitNEN)”这个新的术语。垂体母细胞瘤(图8)是一种罕见的婴儿的胚胎性肿瘤，由原始的胚基细胞、神经内分泌细胞和Ranthke上皮组成，作为一种肿瘤类型增加到WHO CNS5内。

11、转移性肿瘤

关于转移性肿瘤的部分分为优先发生于脑和脊髓实质的部分与优先影响脑膜的部分。

12、遗传性肿瘤综合征

尽管遗传性肿瘤综合征不是官方WHO CNS5分类的一部分（例如，它们不在表1中），但那些以神经系统肿瘤为特征的肿瘤综合征包含在第五版CNS蓝皮书中。现在涵盖了之前蓝皮书中未涵盖的8种疾病。

许教授总结

所有分类都不是完美的，反映了特定时间领域的理解状态以及数量有限的专家对这些信息的解释。因此，WHO CNS5与前面版本一样，应被视为一项正在进行的工作，是CNS肿瘤分类演变的一个阶段。WHO CNS5试图以尽可能谨慎但渐进的方式将新知识引入分类，包括新识别的实体，逐步淘汰表面上已经过时的肿瘤类型，以及调整分类结构。希望这些变化及其解释为世界各地的病理学家和神经肿瘤学专家提供实用的指导，并希望这些进展使受CNS肿瘤影响的患者受益。

参考文献：1.Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol, 2021,23(8):1231-1251.