原发性胆汁性胆管炎，旧称原发性胆汁性肝硬化，或会导致肝衰竭

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导语：原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC；旧称原发性胆汁性肝硬化)，以T淋巴细胞介导的免疫反应攻击肝小叶内小胆管为特征。胆管上皮细胞受到持续性攻击，因此逐渐破坏并最终消失。小叶内胆管的持续性丧失会引发胆汁淤积的症状及体征，最终导致肝硬化及肝衰竭。

一、导致原发性胆汁性胆管炎出现的因素是多样的，下面为大家介绍常见的3种

1、食芳烃新鞘氨醇菌

食芳烃新鞘氨醇菌(Novosphingobium aromaticivorans；N. aromaticivorans)是一种普遍存在的革兰氏阴性微生物，参与代谢有机化合物及雌激素。该菌的两种蛋白与丙酮酸脱氢酶的E2部分(pyruvate dehydrogenase complex E2, PDC-E2，AMA的主要识别表位)同源。一项初步研究提出该菌在PBC发病机制中起到一定作用。

在该项研究中，77例PBC患者(抗PDC-E2阳性)都有较高的针对该菌的抗体滴度，相比之下，195例对照者中无一如此。另一项研究也发现了针对该菌的反应性。这些研究结果提供了越来越多的证据，证明暴露于食芳烃新鞘氨醇菌与PBC的发病相关，但对临床会有何影响尚未明确。

2、乳杆菌

一项病例报告报道，一例患者为治疗复发性阴道病接受了肌内疫苗接种[含有几个乳杆菌(lactobacillus)菌种]，之后发生了PBC。该患者体内的AMA-M2可与主要PBC特异性线粒体自身抗原表位(即PDC-E2)发生反应，但与德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)的反应更为强烈。研究者推测，乳杆菌疫苗接种通过分子模拟引起PBC发病。

3、抗线粒体抗体

AMA是PBC的血清学标志物，AMA的靶抗原包括4种主要的自身抗原，统称为线粒体自身抗原的“M2”亚型：PDC、支链2-酮酸脱氢酶复合体、酮戊二酸脱氢酶复合体三者的E2亚基，以及二氢硫辛酰胺脱氢酶结合蛋白。这些自身抗原中的每一种都参与氧化磷酸化(该过程发生于线粒体内膜，由此生成ATP)且彼此有很高的同源性。

随着对这些抗原的鉴别及克隆，我们对PBC的了解取得了重大进展。大多数AMA与丙酮酸脱氢酶的二氢硫辛酰胺转乙酰酶组分E2亚基(PDC-E2)发生反应。PBC是唯一一种B细胞及T细胞针对PDC-E2发生自身反应的疾病。迄今为止，所有筛查到的线粒体自身抗原都只是M2型AMA的靶抗原。之前所报道的其他AMA(如抗-M4、抗-M8及抗-M9)最有可能是各种抗体检测方法在应用时的人为偏差。人AMA可在体外抑制其靶酶复合物的酶活性。

二、确诊原发性胆汁性胆管炎需要做哪些检查呢？以下两种手段可以帮助确诊

1、肝功能检查

无症状的患者中，PBC常在偶然化验肝功能异常尤其是碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高时发现。中年妇女出现典型症状（如不能解释的瘙痒、疲劳、右上腹不适、黄疸）或实验室检查结果提示胆汁淤积性肝病：碱性磷酸酶和GGT明显升高而氨基转移酶（ALT或AST）轻度升高时，应考虑PBC。疾病早期血清胆红素水平往往正常，升高预示疾病进展及预后较差。

2、抗线粒体抗体

若怀疑PBC，应检测患者肝功能、血清IgM（PBC时升高）和抗线粒体抗体。ELISA试验对PBC的敏感性为95%，特异性为98%。自身免疫性肝炎（Ⅰ型）时可有假阳性。PBC患者可出现其他自身抗体（如抗核抗体、抗平滑肌抗体、类风湿因子）。肝外胆道阻塞应予以排除。 通常首先行超声检查，但最终需要行磁共振胰胆管成像（MRCP），有时还需要经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）。

三、药物治疗对原发性胆汁性胆管炎患者的病情有一定的控制作用，但仍有一部分患者需要进行肝移植

（一）药物治疗

1、贝特类药物

研究显示，在未经治疗的患者和对UDCA有不完全生化应答的患者中，贝特类药物[非诺贝特，一种特异性过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)α激动剂；苯扎贝特，一种PPAR泛激动剂]可改善肝脏生化指标。在美国，非诺贝特被批准用于治疗高脂血症，而苯扎贝特则无法获取。

2、苯扎贝特

对于UDCA单药治疗无效的患者，本文作者采用苯扎贝特与UDCA联用，因为在法国可使用苯扎贝特。一项为期24个月的3期试验纳入了100例UDCA治疗生化应答不完全的患者，发现与接受安慰剂+UDCA的患者相比，接受苯扎贝特(一次400mg，一日1次)+UDCA治疗的患者更可能获得完全生化应答(31% vs 0；差值为31%，95%CI 10-50)[81]。生化应答的定义是碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素和白蛋白的水平正常，凝血酶原指数(由凝血酶原时间衍生出的一种检测指标)也正常。苯扎贝特组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为28%(14/50例)和24%(12/50例)。

3、非诺贝特

一项回顾性研究纳入了120例对UDCA治疗不完全应答的患者，发现加用非诺贝特一次145mg，一日1次，可降低由死亡、肝脏失代偿或肝移植构成的复合终点风险(调整HR 0.40，95%CI 0.17-0.93)。

将贝特类药物与UDCA联合治疗还有其他潜在的益处，包括改善瘙痒和乏力等症状。例如，一项研究纳入48例采用UDCA治疗的PBC患者，发现采用苯扎贝特(一次400mg，一日1次)进行辅助治疗可使24例接受瘙痒评估的患者中的23例(96%)瘙痒症状得到部分或完全缓解。

（二）肝移植

PBC是肝移植的常见指征，虽然需求正逐渐减少。有如下特征的终末期患者应积极考虑肝移植：血清胆红素超过6mg/dL(103mmol/L)、肝硬化失代偿期，生活质量不能接受；因出现难治性腹水、自发性细菌性腹膜炎、复发性静脉曲张出血、脑病或肝细胞癌，预计1年内死亡。

结语：原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)以前称为原发性胆汁性肝硬化，特征为免疫反应持续攻击小叶内胆管，最终导致肝硬化和肝衰竭。该疾病名称从“原发性胆汁性肝硬化”改为“原发性胆汁性胆管炎”更准确地描述病情及其自然病程。因为更早确诊以及熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)的广泛使用，过去20年中PBC患者的预后有很大改善。

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