肝研速览第三十三期丨四大期刊五篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第三十三期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology、Journal of Gastroenterology and Hepatology、Redox Biology的五篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Hepatology

IL-31水平与患者皮肤瘙痒的相关性

2023年1月，Jun Xu、Ya Wang、Mina Khoshdel等人在期刊Hepatology（IF=17.2976）以“IL‐31 levels correlate with pruritus in patients with cholestatic and metabolic liver diseases and is farnesoid X receptor responsive in NASH”为题发表IL-31对肝病患者瘙痒的研究成果，探讨血清IL-31在法尼类X受体(FXR)激动剂cilofexor临床试验中作为瘙痒的假定生物标志物在NASH、原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中的作用。

瘙痒是包括原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)在内的胆汁淤积性肝病的一种鲜为人知且使人衰弱的特征。胆汁淤积性瘙痒的病理生理学仍不完全清楚，但血清胆汁酸(BA)水平升高可能起到显著作用。尽管法尼类X受体(FXR)激动剂有效地降低了PBC和PSC患者的BA水平，但已有报道称，采用这些疗法治疗的患者瘙痒增加。这些观察表明，其他潜在的瘙痒原(例如，自体趋化素、个别BA种类等)都可能与胆汁淤积症相关瘙痒的病因和FXR激动剂治疗有关。

作者纳入了健康志愿者60人参加第一阶段研究，非肝硬化性NASH患者140人，肝硬化性NASH患者20人，非肝硬化性PSC患者52人，非肝硬化性PBC患者71人参与第二阶段的研究。IL-31是一种已知的瘙痒原，也是特应性皮炎的药物靶点。IL-31及其受体异二聚体IL-31受体A和抑癌素Mβ通过背根神经节的感觉神经元介导瘙痒信号。作者研究发现非肝硬化性PBC和PSC患者的血清IL-31水平高于HV和NASH患者(图1)。而Cilofexor可剂量依赖性地升高血清IL-31水平，与HVs相比，Cilofexor诱导NASH患者血清IL-31升高，这与IL-31升高与FXR激动剂的药效学指标相关(图2)。

图1

图2

然而，Cilofexor不改变PSC或PBC患者血清IL-31水平,也不会加重PSC患者的瘙痒症状(图3)。同时，由于IL-31是由激活的辅助性T细胞(Th2)表达和分泌的，而Th2细胞是特应性皮炎患者血清IL-31升高的原因，而且IL-4是一种II型免疫细胞因子，随着Th2应答的增加而增加，但Cilofexor治疗的NASH患者血清IL-31的变化与血清IL-4水平的变化无明显相关性，这表明使用Cilofexor治疗的NASH患者血清IL-31的升高不太可能是由于Th2细胞的激活所引起的。进一步研究发现，NASH和PSC患者肝细胞IL-31表达升高，同时，在人源化肝小鼠模型中发现，奥贝胆酸促进小鼠人肝细胞IL-31的表达和分泌。这些发现表明，肝脏中的FXR激动剂是IL-31的主要决定因素(图4)。

图3

图4

作者的研究结果显示了将IL-31确定为其他肝病的致痒原，尤其是胆汁淤积性疾病，可以为患有顽固性瘙痒的患者提供临床益处。确定IL-31水平是否在成功的止痒干预(如BA结合树脂或IBAT抑制剂)反应中下降，将进一步支持IL-31在缓解胆汁淤痒中的作用。直接针对IL-31的治疗药物，如奈莫利单抗(一种抗IL-31RA抗体)和abrocitinib(一种Janus激酶抑制剂，针对IL-31和其他炎症途径)已经证明在减轻与特应性皮炎相关的瘙痒方面有效。除了它们能够改善特应性皮炎患者的瘙痒外，这些分子还具有已知的安全性。未来使用具有临床特征的抗IL-31阻滞剂的随机试验将对IL-31作为一种细胞因子在调节与胆汁淤积性疾病相关的瘙痒中的作用进行关键测试。

摘译自：Xu J, Wang Y, Khoshdeli M, et al. IL‐31 levels correlate with pruritus in patients with cholestatic and metabolic liver diseases and is farnesoid X receptor responsive in NASH[J]. Hepatology, 2023, 77(1):20-32.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 曹晓旋 金清龙 报道

Journal of Hepatology

抗凝可提高肝硬化门静脉血栓形成患者的生存期：重要的竞争风险meta分析

抗凝治疗对于肝硬化患者门静脉血栓再通已被证实是安全和有效的。但是这种作用是否能使生存率提高尚不清楚。2023年2月欧洲肝脏研究协会巴韦诺协作组中Antonio Guerrero, Laura del Campo等人在期刊Journal of Hepatology（IF=30.083）以“Anticoagulation improves survival in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis :The IMPORTAL competing-risk meta-analysis” 为题发表了抗凝治疗对于肝硬化门静脉血栓形成的研究成果。作者进行了一项个体病例数据(IPD) meta分析，来评估抗凝治疗对肝硬化门静脉血栓形成患者死亡率的影响。

在这项分析中，作者从PubMed、Embase和Cochrane数据库(截至2020年6月)中挑选了比较肝硬化合并门静脉血栓形成患者抗凝治疗与不治疗的研究(PROSPERO : CRD42020140026)。随后向研究作者获取个体病例数据。用竞争风险模型(以肝移植为竞争事件)的一步meta分析评估抗凝治疗对全因死亡率的影响，并对该模型进行了临床相关混杂因素的调整。采用混合效应逻辑回归模型来确定抗凝对再通的影响。本次研究纳入了5项研究的500例患者的个体数据。205例(41%)接受抗凝治疗，295例未接受抗凝治疗。抗凝作为降低全因死亡率的独立因素(调整后的子分布危险比=0.59;95%CI 0.49, 0.70)，与血栓严重程度和再通程度无关。抗凝治疗降低全因死亡率与肝脏相关死亡率的降低一致。抗凝组再通率较高(调整后优势比=3.45;95%ci 2.22, 5.36)。抗凝治疗组非门脉高压相关出血率明显增高。

作者的研究结果显示：1.抗凝可降低肝硬化合并门静脉血栓形成的全因死亡率。2.抗凝提高肝硬化合并门静脉血栓形成患者的生存率与血栓严重程度和再通无关。3.抗凝提高血栓形成的门静脉再通率，代价是非门脉高压相关出血风险增加。根据作者的研究，肝硬化患者中伴有门静脉血栓形成的患者可能会受益于长期的抗凝治疗。

摘译自：Guerrero A, Del Campo L, Piscaglia F, et al. Anticoagulation improves survival in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis: The IMPORTAL competing-risk meta-analysis[J]. Journal of Hepatology, 2023.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 郭汝华 季慧范 报道

Journal of Hepatology

肝细胞特异性Mas激活增强噬脂和脂肪酸氧化，以保护小鼠对抗对乙酰氨基酚诱导的肝毒性

药物性肝损伤(DILI)是一个全球性的主要健康问题，因为它是急性肝衰竭(ALF)的最常见原因，也是药物从市场上退市最常被引用的原因。对乙酰氨基酚(APAP)过量是药物性ALF的主要原因，其特征是中央小叶坏死和转氨酶水平显著升高。Mas是一种G蛋白偶联受体，由癌基因Mas1编码，首次在人类肿瘤细胞中被发现。Mas在人类和小鼠组织中广泛表达，尤其在单核-巨噬细胞和神经系统中富集。在肝脏中，Mas激活的有益作用已在非酒精性脂肪变性、炎症和纤维化中得到证实。然而，Mas在DILI中的作用仍有待阐明。

巨自噬是细胞吞噬和降解受损的细胞器和细胞质大分子，为后续细胞代谢提供ATP和底物的过程。它是一种广泛存在于真核细胞中的循环系统，通常在细胞应激时上调。噬脂是一种特殊类型的自噬，它选择性地识别脂滴(LDs)并有效地将其整合到自噬体中以降解甘油三酯(TGs)并释放游离脂肪酸(FFAs)，为脂肪酸氧化(FAO)提供底物。据报道，在APAP诱导的肝毒性中，增强的自噬是保护性的，因为它通过清除受损的线粒体和APAP蛋白加合物来减少活性氧的产生。FAO还可以防止脂肪中毒。值得注意的是，Mas同时参与自噬和脂质代谢。Mas的激活通过抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路诱导自噬，并通过调节脂代谢减少活性氧的产生。

2023年3月，同济大学杨长青教授团队在Journal of Hepatology(IF=30.083)发表题为“Hepatocyte-specific Mas activation enhances lipophagy and fatty acid oxidation to protect against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice(肝细胞特异性Mas激活增强噬脂和脂肪酸氧化以保护小鼠对抗对乙酰氨基酚诱导的肝毒性)”的研究文章，该研究发现Mas在肝细胞上的激活增强了AKF-FOXO1依赖的脂肪吞噬和下游FAO(脂肪酸氧化)，保护小鼠免受APAP诱导的肝毒性，提示肝细胞特异性Mas可能是DILI的一种新的治疗靶点。该实验使用药物化合物和遗传学工具，用APAP对Mas1-/-、AlbcreMas1f/f、Ppara-/-、Mas1-/-Ppara-/-和野生型小鼠进行体内分析，分析Mas-AKT-FOXO1轴依赖性脂肪吞噬和脂肪酸氧化(FAO)。收集肝脏样本进行RNA测序、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和代谢通量分析。进行肝脏活体成像和组织学、生化和分子研究，以评估APAP诱导的小鼠肝毒性。研究发现肝内Mas表达在人和小鼠DILI模型中显著上调，全身性、肝脏特异性或肝细胞特异性Mas1缺失的小鼠易发生APAP诱导的肝毒性。它们表现出严重的噬脂性和下游FAO受损，同时伴随着AKT的激活和FOXO1的抑制。此外，Mas的预防性激活对小鼠的APAP挑战提供了强大的保护，显著增强了依赖于AKT-FOXO1轴的噬脂和FAO，而抑制噬脂或FAO会导致AVE0991的保护作用大大降低。实验证明Mas在DILI进程中发挥了重要作用，敲除Mas导致肝损伤加重，而激活Mas则可以减轻肝损伤。

总之，该研究阐明了Mas在DILI中的作用，肝细胞Mas敲除或缺失会下调AKT-FOXO1信号通路，从而抑制噬脂以及下游脂肪酸氧化，进而加重肝损伤及炎症；相反，激活肝细胞中的Mas基因，则会上调AKT-FOXO1轴，增强噬脂以及下游脂肪酸氧化，减轻肝损伤及炎症。因此，Mas有望成为DILI的一个新的治疗靶点。然而，在进入临床试验之前，Mas激活在APAP过量中的治疗益处需要在DILI的大型动物模型中进行测试。

摘译自：Chen S, Lu Z, Jia H, et al. Hepatocyte-specific Mas activation enhances lipophagy and fatty acid oxidation to protect against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice[J]. Journal of Hepatology, 2023, 78(3): 543-557.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 姬绮佳 金清龙 报道

Journal of Gastroenterology and Hepatology

近端和远端IgG4相关硬化性胆管炎的长期预后比较：一项多中心队列研究

2023年1月，韩国首尔蔚山大学医学院峨山医学中心Sung Hyun Cho、YTae Jun Song、Jin-Seok Park等人在期刊Journal of Gastroenterology and Hepatology以“Comparison of the long-term outcomes between proximal and distal IgG4-related sclerosing cholangitis: A multicenter cohort study”为题发表了一项多中心队列研究，比较了近端IgG4-SC和远端IgG4-SC的临床疗效和长期预后。

IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)是IgG4相关疾病(IgG4-RD)的一种胆道表现。与其他形式的IgG4-RD如1型自身免疫性胰腺炎(AIP)相似，IgG4-SC的特征还包括血清IgG4浓度高，受累器官(胆管)富含IgG4的淋巴浆细胞浸润和纤维化，常与其他器官受累相一致，对类固醇治疗的应答率高。到目前为止，关于IgG4-SC的临床病程和长期疗效的数据有限，没有研究直接比较近端IgG4-SC和远端IgG4-SC的长期结局。因此，这篇研究比较了近端IgG4-SC和远端IgG4-SC的临床疗效和长期预后。

远端IgG4-SC定义为单纯胰腺内胆管受累的IgG4-SC。近端的IgG4-SC被定义为IgG4-SC，除单独的胰内胆管受累外，还伴有胆管受累，有或无胰内胆管受累(图1)。激素敏感性被定义为缓解诱导激素治疗后4周内胆管壁增厚和随访图像上的改善或消失。IgG4-SC复发定义为胆管狭窄改善或解除后胆管受累的新表现或加重。仅在随访期间血清IgG4水平升高不被定义为复发。IgG4-RD复发定义为IgG4-SC其他器官受累和/或复发的新表现或加重。

图1近端和远端的IgG4-SC

(a)磁共振胆胰管成像(MRCP)显示IgG4-SC近端胆管受累(白色箭头)，(b)MRCP图像显示IgG4-SC远端胆管受累(灰色箭头)。

作者回顾了10个转诊中心前瞻性收集的IgG4-RD数据库，以检索2002年3月至2020年10月期间被诊断为IgG4-SC的患者的信息。共有148名患者被纳入研究(图2)。对于诊断为IgG4-SC的患者，给予类固醇治疗。共143例患者接受了类固醇诱导缓解治疗。口服泼尼松(30或40 mg)作为缓解诱导治疗的患者，激素应答率为97%。在诱导缓解治疗后，143例患者中86例(60%)继续用药作为维持治疗。其余5例手术切除后确诊为IgG4-SC的患者术后未接受激素等诱导缓解药物治疗，中位随访时间为53.5个月(IQR，6.3~108)，均未复发。在接受ERCP的130例患者中，104例(IgG4-SC近端33例，IgG4SC远端71例)接受了塑料胆道支架植入术。经过平均65天的随访(IQR，37-80.75)，所有患者在确认胆道狭窄改善后均摘除支架。

图2 研究人群流程图

排除5名接受手术切除的患者后，对143名患者的长期疗效进行了评估。

根据胆管受累的分类，59例(40%)和89例(60%)患者可分为近端IgG4-SC组和远端IgG4-SC组。在年龄、男性比例、初发黄疸和Ig4升高方面，近端和远端组之间差异无统计学意义。相反，两组在激素敏感性(91%vs100%；P=0.008)和与AIP的相关性(75%vs99%；P=0.001)方面有显著差异。胆管受累的粗复发率(IgG4-SC复发)在近端IgG4-SC组高于远端(34%vs17%；P=0.022)。而IgG4-RD的粗复发率两组相似(39%vs37%，P=0.763)。多因素Logistic回归分析显示，近端胆管受累(优势比[OR]，2.47；95%可信区间[CI]，1.13-5.40)与IgG4-SC复发显著相关。在多变量分析中，与IgG4-RD复发相关的因素不显著。

近端IgG4-SC组的激素反应率低于远端IgG4-SC组。与此同时，在该研究中发现，4%的人在长期随访期间发生了肝硬化，尤其是在IgG4-SC近端，发生肝硬化的比例为9%。近端IgG4-SC组较低的激素反应性可能与近端IgG4-SC组较高的肝硬化率有关。这可能是因为近端Ig G4-SC组的类固醇治疗可能开始较晚，此时炎症已经进展为纤维硬化改变，因为对疾病的认识较晚。因此，对IgG4-SC进行早期医学干预，及早认识疾病实体，对减少远期不可逆转的并发症具有重要意义。考虑到肝硬化的发生率较高，尤其是在近端IgG4-SC组，肝纤维化和肝硬化的监测可以纳入近端IgG4-SC的长期随访策略。

综上所述，虽然IgG4-SC是一种激素敏感型疾病，但在长期随访中复发频繁。在激素反应、肝硬化的发生和复发方面，近端的IgG4-SC和远端的IgG4-SC有不同的长期结果。与远端IgG4-SC患者相比，近端IgG4-SC患者可能受益于更长的维持治疗，以降低复发风险和更频繁的随访，以早期发现肝硬化进展，提示根据胆管受累的位置选择治疗和随访策略可能是有用的。

摘译自：Cho S H, Song T J, Park J S, et al. Comparison of the long‐term outcomes between proximal and distal IgG4‐related sclerosing cholangitis: a multicenter cohort study[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2023.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 杜佳霖 温晓玉 报道

Redox Biology

减少自噬体生物发生，减少NRF2和增强铁性细胞死亡是非酒精性脂肪性肝病的潜在分子机制

2023年2月，美国亚利桑那大学药学院的Pengfei Liu在期刊Redox Biology(IF＝11.271)以“Decreased autophagosome biogenesis, reduced NRF2, and enhanced ferroptotic cell death are underlying molecular mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease”为题发表了自噬、NRF2以及铁死亡在非酒精性脂肪性肝病发展过程中的潜在机制的研究成果。

NAFLD是慢性肝病的主要原因，但驱动NAFLD发展及其后续进展的机制仍然知之甚少。目前转录因子NRF2在NAFLD中的保护性作用已被研究，但关于NRF2与NAFLD之间关系的详细机制认识尚缺乏，此前已有研究表明HFD可以抑制自噬，且最近的许多研究表明高脂饮食、肥胖和铁死亡之间存在关联。基于此，作者以高脂饮食诱导的NAFLD为模型，证明了高脂饮食、自噬、NRF2和铁死亡在NAFLD发展和进展中相互作用的重要性。

本研究中，作者使用了Nrf2+/+和Nrf2−/−小鼠作为实验对象, 随机分为Ctrl组、SF组、高脂饮食组、高脂饮食+SF组，除了正常饮食组和高脂饮食组外，SF组和高脂饮食+SF组每周腹腔注射3次SF(萝卜硫素，一种NRF2激活剂)(12.5 mg/kg)。同时使用饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸培养AML12细胞以验证二者对NAFLD的利弊。作者的研究结论表明，高脂饮食组的小鼠可诱导脂质过氧化、抑制自噬、KEAP1增加、p62增加、NRF2减少、铁死亡增强，在饱和脂肪酸处理的小鼠肝细胞内也显示出类似的情况，而单不饱和脂肪酸处理的小鼠肝细胞则没有。而这些表现在NRF2水平上调后均得到显著缓解。最后，据研究结果，自噬、NRF2以及铁死亡在高脂饮食符合SFA导致的非酒精性脂肪性肝病发展过程中的潜在机制如图1。

图1

本研究结果表明，高脂饮食介导的自噬抑制、NRF2抑制和铁死亡是NAFLD的重要分子机制。此外，饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸对NRF2的调控可能是其有害和有益作用的基础，本研究也进一步揭示了NRF2在脂肪肝的发生和发展中起着关键作用，提示NRF2的激活可以作为一种潜在的NAFLD治疗策略。

摘译自：Liu P, Anandhan A, Chen J, et al. Decreased autophagosome biogenesis, reduced NRF2, and enhanced ferroptotic cell death are underlying molecular mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Redox Biology, 2023, 59: 102570.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 郝点点 温晓玉 报道

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