罕见病科普：韦翰斯详解肝豆状核变性，基因检测如何诊断

原标题：罕见病科普：韦翰斯详解肝豆状核变性，基因检测如何诊断

韦翰斯导读：肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称WiIson病，简称WD，是一种由先天性铜代谢紊乱而产生的、以肝硬化和脑病变为特征的遗传性疾病。该病是由于过多的铜在体内积聚而致发病，特别是在肝脏，大脑和眼睛。肝豆状核变性首次发病一般在6岁至45岁之间，但最常见的是在少年时期开始发病，其发病率约为1/（50万～l00万）。

肝豆状核变性症状概述

其临床表现主要为锥体外系症状、精神症状、肝硬化及肾功能损害表现。

（1）肝脏症状：以疲倦、乏力、食欲减退、腹痛、黄疸、腹水、蜘蛛痣等症状为主。很少出现急性肝衰竭和急性溶血性贫血的病人，比短期死亡更多。

（2）神经症状：以表情古怪、肢体震颤、动作迟缓、肌肉强直、无意识的舞蹈、蠕动等为主要表现。有些病人还可能有语言障碍、平衡失调、步态不稳、癫痫等表现。

（3）心理症状：其主要表现为情绪障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、兴奋、躁动、动作异常、攻击行为等，少数病人还可出现幻觉、妄想、傻笑、记忆丧失、反应迟钝、智力障碍、人格改变等。

（4）眼睛症状：角质层色素环(K-F环)是该病最主要的表现，在角膜内表面可以看到绿褐色或金褐色的环，为眼内铜沉积所致。

（5）其他症状：大多数患者存在皮肤色素沉着，同时肾内铜离子沉积会导致肾小管重吸收障碍，出现血尿、蛋白尿等症状，少数患者还可能发生肾小管性酸中毒。如在肌肉或骨骼中沉积铜离子，出现肌无力、肌萎缩、骨质疏松症、骨及软骨变性等现象。铜离子在血液中沉积，就会发生轻中度贫血。

致病机制：基因突变是导致肝豆状核变性的主要原因

肝豆状核变性基因位于染色体13q14.3，包含21个外显子，20个内含子，全长约80kb，转录产物为7.5kb，cDNA全长编码一种1465个氨基酸的铜转运P型ATP酶（ATP7B），故又称ATP7B。WD基因在结构上分3个区域：金属离子结合区、P型ATP酶功能区和跨膜区。目前已发现200多种WD基因的突变，这些突变以点突变为主，通常累及ATP7B的功能区，包括错义和无义突变、小缺失、小片段缺失、小插团入，调节基因突变，剪接突变，漂移突变以及插入和缺失同时存在等。

ATP7B基因突变是导致该疾病发生的主要原因，而ATP7B基因主要负责肝脏内铜的转运。因其部分或全部功能丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，从而导致铜离子沉积于肝、脑、肾、角膜等组织中。

如何降低肝豆状核变性发病率？

（1）避免近亲结婚

几乎所有的遗传性疾病在人群中的发病率都低，肝豆状核变性也不例外。一般来说，随机婚配的夫妻双方生育出遗传病患儿极低，近亲结婚可大大提高生育出遗传病几率，因为一种致病性基因在亲属中的频率大大高于一般人群。因此，为了预防遗传病的发生，应避免近亲婚配。

（2）避免肝豆状核变性患者间婚育

肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，依据孟德尔遗传规律，两个肝豆状核变性患者生育肝豆状核变性患儿的概率为100%。因此，肝豆状核变性患者夫妻双方在生育前，应当充分了解后代的发病风险，尤其应知晓肝豆状核变性对个人、家庭带来的精神与经济上的沉重负担，并理解现有的医学治疗局限性。因此夫妻双方为肝豆状核变性患者的情况下，应避免生育，即使已经妊娠，应在患者家庭知情同意的原则下，慎重选择是否继续妊娠。

（3）产前诊断

肝豆状核变性作为遗传病，防治重点在于“预防”。对于已查出患者、患者家人或家族中有肝豆状核变性基因者，夫妇双方都应行基因检测，一旦发现双方都是携带者(杂合子)，从优生优育角度考虑，降低肝豆状核变性患儿出生发生率，应做产前诊断，排查胎儿是肝豆状核变性可能性，一旦确诊胎儿基因异常，应在患者家庭知情同意的原则下，慎重选择是否继续妊娠。

（4）基因检测与筛查

为了减少肝豆状核变性患者的出生，应避免杂合子与杂合子间的婚配，最有效的方法就是进行基因检测。对患者的家系成员，尤其是同胞，应早期进行肝豆状核变性基因突变筛查，以发现症状前期的患者。

基因检测：有效避免下一代遗传肝豆状核变性的困扰

肝豆状核变性为常染色体隐性遗传性疾病。绝大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连续两代发病。肝豆状核变性不仅发病年龄悬殊、起病缓急与病情进展速度不一，而且各脏器受损的顺序和程度也存在差异，导致初发症状多种多样，临床表现复杂多变，造成临床诊断困难。基因诊断为WD的诊断提供了重要的新途径。利用基因诊断技术对症状前病人作出早期诊断以及出生前诊断，防止WD患儿的出生，具有非常重要的实际意义。

哪些人群需要进行肝豆状核变性致病基因鉴定？

1、 有肝豆状核变性相关临床表型的患者；

2、 有肝豆状核变性相关临床表型的疑似患者；

3、 有肝豆状核变性家族史的人群；

4、 生育过肝豆状核变性患儿的夫妇；

5、 想了解自身患肝豆状核变性风险的人群；

6、 肝豆状核变性高发地区人群。

案例分享：韦翰斯肝豆状核变性基因检测报告

受检者信息：女，72岁

临床信息：铜蓝蛋白8↓。否认家族史。

检测项目：家系遗传病临床全外显子测序 (含线粒体)-标准版

检测结果：对受检者家系临床全外显子组及毗邻剪接区域进行基因变异分析，发现受检者携带ATP7B基因上的2个杂合错义变异，即M1：c.3452G>A:p.R****H和M2：c.2975C>T:p.P***L。一代测序验证结果显示这两个变异真实可靠，受检者大女儿在 M1 为杂合变异，在 M2 未检出变异，受检者小女儿在 M1 未检出变异，在 M2 为杂合变异，推测受检者这两个变异构成复合杂合变异。ATP7B基因异常可导致常染色体隐性遗传的肝豆状核变性（OMIM#277900）。请结合受检者的临床症状、家族史以及其他检查结果进一步确定上述变异与临床表型的相关性。

变异验证：

结语：肝豆状核变性不仅是一种罕见的疾病，也是一种遗传性疾病，因此为汉斯生物建议携带者进行基因检测，以减少新生儿患有肝脏变性疾病，并选择适当的治疗，可有效提高生存质量，延长生存期，预后较好。返回搜狐，查看更多

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